DE69631525T2

DE69631525T2 - Verwendung von dextromethorphan oder dextrorphan zur behandlung der harninkontinenz

Info

Publication number: DE69631525T2
Application number: DE69631525T
Authority: DE
Inventors: S. Frank CARUSO
Original assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Endo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2016-03-02
Also published as: ATE259232T1; US7087619B2; US6562835B1; JPH11501627A; WO1996027375A3; EP0820288A1; AU5090796A; EP0820288B1; ES2214532T3; DE69631525D1; JP3348230B2; WO1996027375A2; US20030199484A1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Präparats zur Behandlung von Harn-Inkontinenz.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Harn-Inkontinenz ist ein recht häufiges medizinisches Problem, bei dem Harn unfreiwillig abgegeben wird. Harn-Inkontinenz kann vorrübergehend oder dauerhaft sein. Häufige Ursachen von vorrübergehender Harn-Inkontinenz umfassen Infektionen, atrophische Urethritis, Verabreichung von Diuretika und Delirium. Dauerhafte Harn-Inkontinenz wird in vier Typen klassifiziert: (1) Streß-Inkontinenz, die die unfreiwillige Abgabe von Harn während des Hustens, Niesens, Lachens oder anderer physischer Aktivitäten involviert; (2) Drang-Inkontinenz, bei der die unfreiwillige Abgabe von Urin im Zusammenhang mit einem abrupten oder starken Wunsch zur Entleerung assoziiert ist; (3) Überfluß-Inkontinenz, welche die unfreiwillige Abgabe von Harn im Zusammenhang mit einer Überentspannung der Blase beinhaltet; und (4) gemischte Inkontinenz, welche eine Kombination von zumindest zwei der obigen Typen beinhaltet.
Dauerhafte Harn-Inkontinenz kann aus einem spastischen oder hyperaktiven glatten Blasenmuskel resultieren, wie extra Detrusor-stämmige Inkontinenz. In gewissen Fällen wird eine derartige Inkontinenz durch einen Verlust der Kontrolle durch eine Rückgratverletzung, Parkinson Krankheit, multiple Sklerose oder rezidive Blaseninfektionen, um nur einige zu nennen, verursacht. Behandlung von Inkontinenz kann chirurgische Maßnahmen oder Verabreichung von einem einer Vielzahl pharmakologischer Mittel, z. B. einem Anticholinergikum wie etwa Oxybutynin, Atropin, Propanthelin, Terodilin, Dicyclomin und anderen, einem Sympathomimetikum wie etwa Ephedrin, Pseudoepherin, Phenylpropanolamin und anderen, einem tricyclischen Antidepressivum wie etwa Amitriptylin, Imipramin, Doxepin und anderen, einem Östrogen oder einem direkt wirkenden Antispasmodikum wie etwa Flavoxat, beinhalten. Zusätzlich zur Behandlung von Inkontinenz können derartige pharmakologische Mittel andere kräftige physiologische Reaktionen, wie etwa Erregbarkeit (Sympathomimetika) und trockenen Mund, Schläfrigkeit, Schwindel oder Halluzinationen (Anticholinergika oder tricyclische Antidepressiva) verursachen.
Andere als zur Behandlung von Harn-Inkontinenz geeignet beschriebene Verbindungen sind z. B. in US-PSen 4,645,758, 4,865,843,5,080,905, 5,236,956, 5,233,053, 5,252,589, 5,258,390, 5,272,163, 5,340,805, 5,340,819, 5,340,826 und 5,266,596 beschrieben. US-PS 5,192,751 beschreibt die Verwendung gewisser kompetitiver N-Methyl-D-aspartat-(NMDA) Rezeptorantagonisten in der Behandlung von Harn-Inkontinenz. Es wird darin festgestellt, daß ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist, MK-801, als eine Steigerung der Harndrangfrequenz verursachend beschrieben wurde (Vera et al., Neurosci. Lett., 134, 135–138 (1991)).
Dextromethorphan und dessen Hauptmetabolit, Dextrorphan, sind nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten mit wenigen oder gar keinen Nebenwirkungen bei den angegebenen Dosierungen. Dextromethorphan und Dextrorphan wurden verwendet als Antihustenmittel, zur Behandlung von chronischen Schmerzen ( US-PS 5,352,683 ) und zur Inhibierung der Entwicklung einer Toleranz gegenüber und/oder Abhängigkeit von einem narkotischen Analgetikum ( US-PS 5,321,012 ). Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nicht-kompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten Dextromethorphan und Dextrorphan in der Behandlung von Harn-Inkontinenz geeignet sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Präparat zur Behandlung von Harn-Inkontinenz bereitgestellt, welches in einer Harn-Inkontinenz lindernden Menge von zumindest einem Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, einem an Harn-Inkontinenz leidenden Säugetier verabreicht wird. Das Verfahren kann gegebenenfalls die Verabreichung von einem oder mehreren pharmakologisch aktiven Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Sympathomimetika, tricyclischen Antidepressiva, Antispasmodika, direkt wirkenden Relaxantien für den glatten Blasenmuskel, Östrogenen, Verbindungen mit östrogenartiger Aktivität, und irgendeine Kombination der oben genannten umfassen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Präparat zur Verringerung der Harndrangfrequenz in einem Säugetier bereitgestellt, welches einem Säugetier in einer den Harndrang verringernden Menge von zumindest einem Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, verabreicht wird. Das Verfahren kann gegebenenfalls die Verabreichung von irgendeinem der oben genannten pharmakologisch aktiven Mittel beinhalten.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den begleitenden Zeichnungen ist:
1 eine grafische Darstellung von Testergebnissen, die die therapeutischen Wirkungen der intravenösen Verabreichung von Dextromethorphan auf die absoluten Harndrangdrücke in Ratten darstellen; und
2 eine grafische Darstellung von Testergebnissen, die die therapeutischen Wirkungen der intravenösen Verabreichung von Dextromethorphan auf die Harndrangfrequenz in Ratten zeigt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Dextromethorphan ((+)-3-Methoxy-N-methylmorphinan)), das gegebenenfalls mit Dextrorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan)) gemischt sein kann, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon werden gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Entsprechend wird Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon über irgendeinen bekannten Verabreichungsweg verabreicht zur Linderung der Symptome von Blaseninstabilität, die assoziiert ist mit Entleerung in Patienten mit nicht-inhibierter neurogener oder reflexneurogener Blase, wie etwa Drang, Frequenz, Harnverlust, Drang-Inkontinenz, Streß-Inkontinenz, überfluß-Inkontinenz, gemischter Inkontinenz und Dysurie. Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon sind auch geeignet in der Behandlung von interstitieller Cystitis, einem chronischen entzündlichen Zustand von unbekannter Ätiologie, der zu reduzierter Blasenkapazität und schweren Irritationssymptomen der Blase führt. Verabreichung von Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon wirkt in der Beruhigung der Blase und reduziert die Harndrangfrequenz.
Verabreichung von Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon kann oral oder transdermal oder durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, inthrathekale, epidurale oder intrazerebro-ventrikulare Injektion erfolgen. Effektive Dosierungsgrade können breit variieren, z. B. von etwa 0,25 bis etwa 250 mg/Tag, die tatsächlichen Mengen werden aber natürlich von dem Zustand und den Umständen des zu behandelnden Patienten abhängen. Wie der Fachmann erkennt, werden viele Faktoren, die die Wirkung der vorliegenden aktiven Substanz beeinflussen, von dem behandelnden Arzt in Betracht gezogen, wie beispielsweise das Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung und Zustand des Patienten, der Zeitpunkt der Verabreichung und die Rate und der Weg der Verabreichung usw.. Optimale Dosierungen für einen gegebenen Satz von Bedingungen können durch den Fachmann unter Verwendung konventioneller Dosierungsbestimmungstests in Anbetracht der hierin bereitgestellten experimentellen Daten ermittelt werden.
Therapeutische Zusammensetzungen enthaltend Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon werden normalerweise mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Inhaltsstoffen gemäß bekannter und etablierter Praxis formuliert. Somit können Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon formuliert werden als Flüssigkeit, Pulver, Elixier, injizierbare Lösung usw.. Formulierungen zur oralen Verabreichung können bereitgestellt werden als harte Gelatinekapseln, worin Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemischt werden, mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie etwa Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemischt werden mit einem öligen Medium, z. B. flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
Wäßrige Suspensionen können Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten in Mischung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen wie etwa Suspendierungsmitteln, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth und Acacia; Dispergierungs- oder Benetzungsmitteln wie etwa natürlich vorkommenden Phosphatiden, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukten alkalischer Oxide mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylen-oxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten partiellen Estern, z. B. Polyoxyethylensorbitolmonoleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten partiellen Estern, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonoleat. Derartige wäßrige Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie etwa Sucrose, Saccharin oder Natrium- oder Kalziumcyclamat enthalten.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die geeignet sind zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, werden bereitgestellt durch Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon in Beimischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergierungs- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel werden durch die bereits oben Genannten beispielhaft repräsentiert. Zusätzliche Trägerstoffe, z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, können ebenso vorliegen. Sirupe und Elixiere können formuliert werden mit Süßstoffen, beispielsweise Glycerol, Sorbitol oder Sucrose. Derartige Formulierungen können auch einen Hüllstoff, eine Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon werden vorteilhafterweise bereitgestellt in einer Dosierungsform zur Langzeitfreisetzung, von der viele Arten bekannt sind, z. B. wie in US-PSen 4,788,055, 4,816,264, 4,828,836, 4,834,965, 4,834,985, 4,996,047, 5,071,646 und 5,133,974 beschrieben.
Das Dextromethorphan, dessen Mischung mit Dextrorphan und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon können vorher, gleichzeitig oder nach der Verabreichung anderer bekannter pharmakologisch aktiver Mittel, die geeignet sind in der Behandlung von Harn-Inkontinenz, eingesetzt werden. Derartige Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Anticholinergika wie etwa Oxybutynin, Atropin, Propanthelin, Terodilin, Dicyclomin usw., Sympathomimetika wie etwa Ephedrin, Pseudoephedrin, Epinephrin, Phenylpropanolamin usw., tricyclische Antidepressiva wie etwa Imipramin, Doxepin, Amitriptylin usw., Östrogene oder östrogenverwandte Verbindungen mit östrogenartiger Aktivität wie etwa Östradiol, Östron usw., und Antispasmodika oder direkt auf den glatten Blasenmuskel wirkende Relaxantien wie etwa Flavoxat. Für eine ausführliche Diskussion dieser pharmakologisch aktiven Mittel kann Bezug genommen werden auf "Goodman and Gillman's Pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman et al., Hrsg., 7. Aufl., 1985, Macmillan and Company, New York.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sollten nicht als beschränkend angesehen werden.
Beispiel 1
10 weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 263 ± 19 g wurden mit Urethan anästhesiert (1,2 g/k, sc.). Ein mittiger Einschnitt wurde durchgeführt zur Freilegung der Blase und ein 23G-Katheter wurde in die Blasenhülle eingeführt zur Messung des intravesikalen Drucks. Ein ununterbrochenes transvesikales Zystometogramm, wie in J. Pharmacological. Methods, 15, S. 157–167 (1986) beschrieben, wurde eingesetzt bei einer Befüllungsrate von 0,216 ml/min Salzlösung zur Bestimmung der Befüllungs- und Entleerungscharakteristika der Blase. Durch die so durchgeführte kontinuierliche Zystometriemethode konnten konsekutive Mikturitionen aufgenommen werden. Dextromethorphan wurde verabreicht in intravenösen Dosen von 1,0, 3,0, 10, 30, 50 mg/kg, nachdem die ursprüngliche Basislinien-Mikturitionssequenz über ungefähr 12 min verläßlich gemessen wurde. Nach diesen Aufnahmen wurden die Absolutwerte in dem erhaltenen Maximaldruck und der Frequenz der Mikturition gemessen. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve, die die Wirkung von Dextromethorphan im Bereich von 1 bis 50 mg/kg auf die absoluten Mikturitionsdrücke darstellt, ist in 1 gezeigt. Die angegeben Daten sind Mittelwert und Standardabweichung.
Der volumenverursachte Mikturitionsreflex wurde in einer dosisabhängigen Art unterdrückt, wie aus der Wirkung der Erhöhung der Dosis an Dextromethorphan auf das Zystometrogramm ersichtlich ist. Insbesondere wurde gefunden, daß bei Dosen im Bereich von 10 bis 30 mg/kg die volumenverursachten Mikturitionskontraktionen nahezu vollständig unterdrückt sind. Eine signifikante nachhaltige Reduktion in dem Detrusordruck wird erzielt bei einer Dosis von 3 mg/kg und eine 50%ige Reduktion ist evident bei 10 mg/kg. Wie in 1 dargestellt, nimmt die Abnahmerate im Detrusordruck bei höheren Dosen von Dextromethorphan ab. Überdies scheint bei Dosen über 10 mg/kg die Wirkung des Wirkstoffes bimodal zu sein, wobei eine Erhöhung im Detrusordruck verursacht wird vor dessen Verringerung.
Die entsprechende Dosis-Wirkungs-Beziehung von Dextromethorphan auf die Harndrangfrequenz ist in 2 dargestellt. Wie gezeigt, nimmt die Frequenz des Harndrangs graduell mit der Dosis ab im Vergleich mit dem Druck.
Beispiel 2
Eine Kapsel enthaltend Dextromethorphanhydrobromid enthält die folgenden Bestandteile:

Bestandteil mg/Kapsel

Dextromethorphanhydrobromid USP 20

prägelatinierte Stärke NF 50

kolloidales Siliziumdioxid 1,5
Beispiel 3

Eine Tablette enthaltend Dextromethorphanhydrobromid enthält die folgenden Bestandteile:

Bestandteil	mg/Tablette
Dextromethorphanhydrobromid USP	20
mikrokristalline Cellulose NF	17
Lactose NF, wasserfrei	68
Croscarmellose NF	1
kolloidales Siliziumdioxid	1,5
Magnesiumstearat NF	1,5

Beispiel 4
Eine Tablette zur kontrollierten Freisetzung enthaltend Dextromethorphanhydrobromid enthält die folgenden Bestandteile:

Bestandteil mg/Tablette

Dextromethorphanhydrobromid USP 40

Lactose NF 70

Methocel E 15LV 100

Ethylcellulose NF 35

Magnesiumstearat NF 15

kolloidales Siliziumdioxid NF 2

Claims

Verwendung von zumindest einem Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Harn-Inkontinenz.
Verwendung von zumindest einem Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von interstitieller Cystitis.
Verwendung von zumindest einem Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Harndrangfrequenz.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Morphinan in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Morphinan in einer Dosierungsform zur Langzeitfreisetzung bereitgestellt wird.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Morphinan oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, transdermal oder intrathekal zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Medikament weiterhin ein pharmakologisch aktives Mittel umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Sympathomimetika, tricyclischen Antidepressiva, Antispasmodika, direkt wirkenden Relaxantien des glatten Blasenmuskels, Östrogenen, Verbindungen mit östrogenartiger Aktivität oder Kombinationen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 7, worin das pharmakologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxybutynin, Atropin, Propanthelin, Terodilin, Dicyclomin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, einem Östrogen und Flavoxat oder Kombinationen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, worin das Morphinan gleichzeitig mit dem pharmakologisch aktiven Mittel zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, worin das Morphinan und das pharmakologisch aktive Mittel in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten sind.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, worin das Morphinan und das pharmakologisch aktive Mittel in einer Dosierungsform zur Langzeitfreisetzung bereitgestellt werden.
Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 7 bis 11, worin das Morphinan und das pharmakologisch aktive Mittel oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, transdermal oder intrathekal zu verabreichen sind.
Zusammensetzung, umfassend zumindest ein Morphinan, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, und zumindest ein pharmakologisch aktives Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Sympathomimetika, tricyclischen Antidepressiva, Antispasmodika, direkt wirkenden Relaxantien des glatten Blasenmuskels, Östrogenen, Verbindungen mit östrogenartiger Aktivität oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, worin das pharmakologisch aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxybutynin, Atropin, Propanthelin, Terodilin, Dicyclomin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, einem Östrogen und Flavoxat oder Kombinationen davon, und/oder in einer Dosierungsform zur Langzeitfreisetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Verwendung als Medikament.