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Hintergrund
der Erfindung
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Myokarditis und Kardiomyopathie sind
eine Gruppe von Erkrankungen primär des Myokards, welche nicht
die Folge von hypertensiver, kongenitaler, ischämischer oder valvulärer Herzerkrankung
sind. Myokarditis definiert im Allgemeinen akute myokardiale Erkrankung,
gekennzeichnet durch Entzündung,
und Kardiomyopathie definiert chronischere myokardiale Erkrankungen,
bei welchen die Entzündungsmerkmale
nicht auffällig sind.
[Concise Pathology, 1. Auflage, Appleton & Lange, 367 (1991)]. Kardiomyopathien
können
gemäß pathophysiologischer
Art als dilatiert kongestiv, hypertroph obstruktiv, hypertroph nicht-obstruktiv,
apikal obliterativ, diffus nicht-obliterativ restriktiv und obliterativ
restriktiv klassifiziert werden. Myokarditis und Kardiomyopathie können zu
Fieber, Brustschmerzen, Leukozytose, erhöhter Erythrozyten-Sedimentationsrate,
Versagen des linken Ventrikels, Arrhythmien, Herzblockierung, EKG-Veränderungen
und schließlich
Herzversagen führen.
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Myokarditis und Kardiomyopathie ergeben
sich aus einer Immunantwort gegen das Myokard, einschließlich Lymphozyten-Infiltration
und Entzündung.
Die Immunantwort kann sekundär
zu Infektionskrankheiten wie Chagas-Krankheit (Amerikanische Trypanosomiasis),
Toxoplasmose, Trichinose, Rickett-sialem Infekt (Typhus, Rocky Mountain
Fleckfieber), Pilzinfektionen und Metazoen-Parasiten auftreten;
oder sekundär
zu Autoimmunerkrankungen wie rheumatischem Fieber, Rheumatoidarthritis,
systemischem Lupus erythematodes, progressiver systemischer Sklerose
und Polyarthritis nodosa. Die Immunantwort, welche zu Myokarditis führt, kann
von der Art her idiopathisch sein, wie bei Fiedler-Myokarditis gesehen.
Zusätzlich
kann Myokarditis durch Arzneimittelreaktion zum Beispiel auf Penicillin
oder Sulfonamid verursacht werden.
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Akute Endokarditis wird definiert
als eine entzündliche
Erkrankung des visceralen oder perietalen Pericardium [Pathology,
J. B. Lippencott Co, 538 (1988)] und kann sekundär zu bakterieller, viraler
(insbesondere Echovirus und Coxsackie Gruppe B) oder fungaler Infektion
auftreten und kann systemische Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis,
systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie und Urämie begleiten
[Merck Manual, 15. Auflage, 537–8
(1987)]. Perikarditis kann auch nach Herztrauma oder Herzchirurgie
auftreten, von welcher angedeutet wird, dass sie durch immunologische
Hypersensibilität
verursacht wird. Akute Perikarditis kann zu chronischer konstriktiver
Perikarditis, Effusion und Hämorrhagie
führen,
welche alle Herzversagen ergeben können.
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Rapamycin ist ein makrocyclisches
Trien-Antibiotikum, hergestellt durch Streptomyces hygroscopicus, von
welchem gefunden wurde, dass es Antipilzwirksamkeit aufweist, insbesondere
gegen Candida albicans, und zwar in vitro, als auch in vivo [C.
Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al.,
J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31,
539 (1978); US-Patent 3929992 und US-Patent 3993749].
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Von Rapamycin allein (US-Patent 4885171)
oder in Kombination mit Picibanil (US-Patent 4401653) ist gezeigt
worden, dass es Antitumorwirksamkeit hat. R. Martel et al. [Can.
J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbarten, dass Rapamycin
wirksam im experimentellen allergischen Enzephalomyelitismodell
ist, einem Modell für
Multiple Sklerose; im Adjuvanz-Arthritis-Modell, einem Modell für Rheumatoidarthritis;
und wirksam die Bildung von IgE-ähnlichen
Antikörpern
hemmte.
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Die immunsuppressiven Wirkungen von
Rapamycin sind in FASEB 3, 3411 (1989) offenbart worden. Von Cyclosporin
A und FK-506, anderen makrocyclischen Molekülen, ist ebenfalls gezeigt
worden, dass sie als Immunsuppressivmittel wirksam und daher brauchbar
beim Verhindern von Transplantatabstoßung sind [FASEB 3, 3411 (1989);
FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., und Lancet 1183 (1978);
und US-Patent 5100899].
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Von Rapamycin ist ebenfalls gezeigt
worden, dass es brauchbar beim Verhindern oder Behandeln von systemischem
Lupus erythematodes [US-Patent 5078999], pulmonarer Entzündung [US-Patent
5080899], insulinabhängiger
Diabetes mellitus [Fifth. Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract),
(1990)], Glattmuskelzellen-Proliferation
und intimaler Verdickung nach vaskulärer Verletzung [Morris, R.
J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], Erwachsenen T-Zellen-Leukämie/Lymphom
[Europäische
Patentanmeldung 525960 A1] und Augenentzündung [Europäische Patentanmeldung
532862 A1] ist.
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Beschreibung
der Erfindung
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Diese Erfindung sieht die Verwendung
von Rapamycin für
die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Herzentzündlichen
Erkrankungen in einem Säuger
vor, der dessen bedarf, was umfasst: Verabreichen einer wirksamen
Menge an Rapamycin an besagten Säuger
oral, parenteral, intravaskulär,
intranasal, intrabronchial, transdermal oder rektal. Insbesondere
ist diese Erfindung brauchbar beim Behandeln von Myokarditis, Kardiomyopathie,
Endokarditis und Perikarditis, welche wenigstens teilweise einem
Alloimmun- oder Autoimmunzustand oder Erkrankung zugeschrieben werden.
Insbesondere ist diese Erfindung brauchbar beim Behandeln von Myokarditis
und Kardiomyopathie, welche sich aus infektiösen Erkrankungen wie Chagas-Krankheit
(Amerikanischer Trypanosomiasis), Toxoplasmose, Trichinose, Rickett-sialem
Infekt (Typhus, Rocky Mountain Fleckfieber), Pilzinfektionen und
Metazoen-Parasiten, Autoimmunerkrankungen wie rheumatischem Fieber,
Rheumatoidarthritis, systemischem Lupus erythematodes, progressiver
systemischer Sklerose und Polyarthritis nodosa, die von der Art
her idiopathisch sind, wie Fiedler-Krankheit ergeben, oder als Folge von
Arzneimittelreaktion zum Beispiel auf Penicillin oder Sulfonamid;
Endokarditis, welche sich aus bakterieller; viraler (insbesondere
Echovirus und Coxsackie Gruppe B), fungaler Infektion oder systemischen
Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, systemischem Lupus erythematodes,
Sklerodermie und Urämie
ergibt; und Perikarditis, welche nach Herztrauma oder Herzchirurgie
auftritt.
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Behandeln deckt Behandlung eines
bestehenden Zustands, Hemmen des Fortschreitens oder der Entwicklung
des Zustands, Verbessern des Zustands und Vorsehen von Linderung
des Zustands ab.
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Diese Erfindung sieht ebenfalls die
Verwendung von Rapamycin bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
von Herzentzündungserkrankung
in einem Säuger
vor.
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Die Wirkung von Rapamycin auf Herzentzündungserkrankung
wurde in einem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo begründet, das
Immun-vermittelte Myokarditis in Menschen nachstellt.
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Kurz: männliche Lewis-Ratten, 300–350 g,
wurden gewogen und mit einer i. p. Injektion von 20 mg Pentobarbital
vor Grundlinien-EKG-Aufzeichnung sediert. Die Ratten wurden in vier
Gruppen eingeteilt. Die Ratten in Gruppe 1 dienten als Kontrollgruppe
für Ratten,
welche Myokarditis entwickelten, und erhielten nur Herz-Myosin wie
unten beschrieben. Die Ratten in Gruppe 2 dienten als Kontrollgruppe
für Rapamycin
und erhielten nur Rapamycin, wie unten beschrieben. Die Ratten in
Gruppe 3 und 4 wurden mit Herz-Myosin immunisiert und dann wie unten
beschrieben mit Rapamycin behandelt.
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Die Ratten in Gruppen 1, 3 und 4
erhielten subkutane Injektion in den linken hinteren Fußballen
von 100 μg
Schweine-Herz-Myosin,
suspendiert in 0,1 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung. Sieben
Tage später
wurden die Ratten in Gruppe 1, 3 und 4 wieder mit der gleichen Myosinkonzentration
in den kontralateralen Fußballen
immunisiert. Intraperitoneale Verabreichung von Rapamycin wurde
am ersten Tag der Immunisierung bei 1 mg/kg/Tag (Gruppe 3; n = 10)
und 12 mg/kg/Tag (Gruppe 4; n = 6) unter Verwendung von Vehikel (20%
Dimethylacetamid, 10% Tween 80 und 70% Polyethylenglycol) begonnen
und wurde täglich
für vierzehn Tage
aufrechterhalten. Die Ratten in Gruppe 1 (n = 10) erhielten eine
i. p. Injektion von Vehikel allein täglich für vierzehn Tage. Die Ratten
in Gruppe 2 (n = 7) wurden nicht immunisiert, aber erhielten ein
vierzehntägiges tägliches
i. p. Behandlungskonzept von Rapamycin bei 1 mg/kg/Tag. Die Behandlungskonzepte
werden in der Tabelle unten zusammengefasst.
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Alle Tiere wurden täglich bezüglich Lethargie,
Blässe
oder anderen offensichtlichen Ausfällen bewertet und EKGs wurden
an Tag 7, 14, 21 und 28 erhalten.
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EKGs wurden gemäß dem folgenden Verfahren erhalten.
Alle Tiere wurden im Bereich des ventralen zervikalen Thorax, des
rechten dorsalen Beckengürtels
und des ventralen Beckengürtels
rasiert. Sie wurden an den vier Standard EKG Glied Elektrodenstellen
(rechte und linke vordere Glieder, rechte und linke hin tere Glieder)
und der Standard dorsalen posterioren Grundelektrodenstelle mit
einem Tattoo-Marker identisch markiert; und unter Verwendung eines
Rekorders mit einer Diagrammgeschwindigkeit von 100 mm/Sek. wurde
ein Grundlinien- Tag 0 Ableitung II EKG erhalten. Die Tattoo-Markierungen
dienten als permanente Referenzpunkte für zukünftige Aufzeichnung. Elektrokardiographische
Profile wurden an Tagen 7, 14, 21 und 28 erhalten. In jedem Fall
wurden sie mit dem Grundlinien-EKG des Einzelnen und dem EKG des
entsprechenden Tages von Gruppe 2 verglichen. Anfangs- und End-Herzraten wurden
bestimmt und die Mittelwerte in Millimetern der folgenden EKG Standardvariablen
wurden durch Tastermessung von vier unterschiedlichen Herzkomplexen
pro einzelner Aufzeichnung erhalten.
- 1)- ORS
Komplexlänge
(msek)
- 2)- QαT
Segmentlänge
(msek)
- 3)- R-R Segmentlänge
(msek)
- 4)- Herzrate (Schläge/Min)
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An Tag 28 wurden alle überlebenden
Tiere mit einer i. p. Injektion von 20 mg Pentobarbital anästhetisiert,
gewogen und End-EKGs
wurden erhalten. Sie wurden dann durch übermäßige CO2-Inhalation
euthanasiert und das Herz, Milz, rechte Niere und Leber wurden untersucht,
entfernt, gewogen und in sterile Behälter platziert, welche 25 ml
von 10% gepuffertem Formalin enthielten. Die Herz-Endgewichte wurden
sowohl als individuelle Werte, als auch als Verhältnis von Herz zu Körper-Endgewicht
für alle
Gruppen aufgezeichnet. Makroskopische Bewertung von Organen wurde
durch Anwendung der folgenden pathologischen Brutto-Bewertungssysteme
erreicht:
- 0)- Keine offensichtliche Hypertrophie
oder Läsionen.
- 1)- Die Gegenwart von Hypertrophie und/oder einer einzelnen,
gut definierten Läsion.
- 2)- Die Gegenwart von Hypertrophie und multiplen Läsionen.
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Die Herzen wurden aus dem Formalin
entfernt und ein schräg
verlaufender Schnitt wurde direkt unterhalb der atrioventrikulären Furche
gemacht: die Ventrikel wurden dann zum Sektionieren und Färben in
Paraffin eingebettet. Ein Mikrotom wurde verwendet, um 5 μm dicke Abschnitte
zu schneiden, welche sofort mit Hematoxylin und Eosin gefärbt und
mit einem Mikroskop bei 100 × und
400 × Vergrößerung untersucht
wurden. Es wurden etwa sieben Abschnitte pro Ventrikel bewertet,
um Gleichförmigkeit
sicherzustellen, und um eine mittlere histopathologische Bewertung
für einzelne
Tiere von sowohl den Kontroll-, als auch Versuchsgruppen zu bestimmen.
Es gab keine unterscheidbaren Unterschiede zwischen diesen Abschnitten
für ein
untersuchtes einzelnes Tier. Es wurden Mikrophotographien erhalten.
Die mikroskopische Bewertung von Herzgewebe wurde durch Anwendung
des folgenden Systems erreicht:
- 0)- Es war
keine Lymphozyten-Infiltration im Myokard sichtbar.
- 1)- Mäßige Infiltration
innerhalb eines Bereichs, der 0,25 mm2 nicht überschreitet.
- 2)- Mäßige oder
multiple Infiltration innerhalb eines Bereichs von < 4,0 mm2.
- 3)- Multiple Infiltrate innerhalb eines Bereichs von > 4,0 mm2.
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Die in dem pharmakologischen Standardtestverfahren
erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Rapamycin brauchbar beim Behandeln
von Herzentzündungserkrankung
ist; diese Ergebnisse werden unten zusammengefasst.
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Offen gesagt wurden in allen Tieren
in Gruppe 1 (nur Herz-Myosin)
abnorme Veränderungen
in den aufgelisteten EKG-Parametern im Vergleich mit individuellen
Tag 0 und Tag 28 Aufzeichnungen oder verglichen mit den Ratten in
Gruppe 2 (nicht-immunisierte, naive Ratten, welche Rapamycin erhielten)
beobachtet. Die QRS, QaT, R-R Längenkomplexe
und Herzraten zeigten signifikante (p < 0,01) mittlere Abweichung von Grundlinienwerten
(Veränderungen: –32,6%, –17%, +19,6
bzw. –14,3%
für die
Ratten in Gruppe 1. Analyse von prozentualen Grundlinienveränderungen
von EKG-Komplexwerten für
die Ratten in Gruppe 1 waren verglichen mit sowohl den Anfangswerten,
als auch den mit Rapamycin behandelten Gruppen statistisch signifikant
(p < 0,01). Signifikante
pathologische Unterschiede waren in allen Vergleichen von Tag 0 und
Tag 28 Ableitung II EKGs in Tieren aus dieser Gruppe deutlich sichtbar.
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In keinem Fall zeigten Herz-Myosin
immunisierte, mit Rapamycin behandelte Tiere (Gruppe 3 oder 4) signifikante
Veränderungen
in den aufgelisteten EKG-Parametern verglichen mit individuellen
Tag 0 und Tag 28 Aufzeichnungen oder verglichen mit den Ratten in
Gruppe 2 (nicht-immunisierte naive Ratten, welche Rapamycin erhielten).
Die QRS, QaT, R-R Längenkomplexe und Herzraten
zeigten keine signifikante (p < 0,01) mittlere
Abweichung von Grundlinienwerten (Gruppe 3 Veränderungen: +5,2%, +4,8%, +4,6%
bzw. –1,7%; Gruppe
Veränderungen: –0,27%,
+6,7%, –2,8%
bzw. +0,09%). Es können
keine signifikanten pathologischen Unterschiede in Vergleichen von
Tag 0 und Tag 28 Ableitung II EKGs in irgendwelchen Tieren aus Gruppe
3 bestimmt werden.
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Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren
wurden die Tiere gewogen und die Herzen wurden bezüglich pathologischer
Brutto-Veränderungen
untersucht. Die Ergebnisse werden in der Tabelle unten zusammengefasst.
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Mittlere
pathologische Bruttoergebnisse
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In allen Tieren von Gruppe 1 wurde
extensive Herz- und Leber-Hypertrophie, begleitet durch leichte bis
mäßige Splenomegalie
und eine explodierende Vaskulitis der großen Herzgefäße (was örtlichem Bluthochdruck zugeschrieben
werden kann) bemerkt. Das bewertete System von Brutto-Pathologie
für die
Kontrollorgangruppe war signifikant unterschiedlich von dem von
Gruppe 2 Or ganen (p < 0,001).
Die Herzpathologie der Ratten von Gruppe 1 war ernstlich exprimiert,
mit multiplen, gut definierten 1–4 mm Läsionen in den ventrikulären Kammern
(mittlerer makroskopischer Wert = 1,8). Signifikante Erhöhungen (p < 0,01) bei End-Herzgewichten,
Herz-zu-Körpergewicht
Verhältnis
und Brutto-Vergrößerung der
Milz wurden ebenfalls durchgehend für die Ratten von Gruppe 1 beobachtet.
Darüber
hinaus wies diese Gruppe deutlich lethargisches Verhalten, Stimulus-Unempfindlichkeit
und zerzaustes Fell von Tag 21 an auf.
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In keinem Fall zeigte eine mit Rapamycin
behandelte Gruppe Brutto Herz-, Leber-, Nieren- oder Milz-Pathologie
(p > 0,01; mittlerer
makroskopischer Wert = 0). Zusätzlich
waren die End-Herzgewichte, Herz-zu-Körpergewicht
Verhältnisse
und Milzgewichte gut innerhalb vergleichbarer statistischer Grenzen
(p > 0,01) bei den
Ratten von Gruppe 2. Behandlungsgruppen 3 und 4 zeigten keine Veränderungen
in der Erscheinung oder Aktivität
während
der Dauer des Testverfahrens.
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Die histopathologischen Ergebnisse,
die erhalten wurden, werden wie folgt zusammengefasst. In allen Tieren
von Gruppe 1 wurden multiple Zonen von Lymphozyten-Infiltration
mit fibrotischer Substitution und Rekrutierung in Kardiozyten-leeren
Zonen bemerkt (mittlerer mikroskopischer Wert = 2,8).
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Alle Vergleiche von histopathologischen
Unterschieden der Ratten von Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 und 4 waren signifikant
(p < 0,001). In
mehreren Fällen
waren die fibrotischen Plaques transmural und bezogen eine komplette
ventrikuläre
Hemisphäre
ein. zusätzlich
waren die Tunica media und intima der koronaren Arteriolen in Gruppe
1 häufig
abgelöst
und zahlreiche anhaftende Lymphozyten waren um das vaskuläre Lumen
herum sichtbar.
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In keinem Fall zeigte eine mit Rapamycin
behandelte Gruppe bemerkenswerte mikroskopische Pathologie (mittlerer
mikroskopischer Wert = 0). Das Epikard und Myokard von Gruppen 3
und 4 war angrenzend, intakt und mit robusten Kardiozyten gut definiert
und keine Lymphozyten-Infiltration oder fibrotische Ablagerung.
Histopathologischer Vergleich von Gruppen 3 und 4 war nicht statistisch
signifikant (p > 0,001).
Darüber hinaus
ist die Tunica media und intima der koronaren Arteriolen getrennt,
an das Myokard angrenzend und ohne Lymphozyten-Infiltrat oder fibrotische
Substitution.
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Die Ergebnisse zeigen, dass Rapamycin
die Bildung von immunvermittelter Myokarditis in einem pharmakologischen
Standardtestverfahren hemmte, welches Herz-entzündliche Erkrankung in Menschen
nachahmt. Basierend auf diesen Ergebnissen ist Rapamycin brauchbar
beim Behandeln von Herz-entzündlicher
Erkrankung und ist besonders brauchbar beim Behandeln von Myokarditis,
Kardiomyopathie, Endokarditis und Perikarditis, welche wenigstens
teilweise einem Alloimmun- oder Autoimmunzustand oder Erkankung
zugeschrieben werden.
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Rapamycin kann allein oder mit einem
pharmazeutischen Träger
an einen Säuger
formuliert werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann
fest oder flüssig
sein. Bei oraler Formulierung ist herausgefunden worden, dass 0,01
Tween 80 in PHOSAL PG-50 (Phospholipid-Konzentrat mit 1,2-Propylenglycol,
A. Nattermann & Cie.
GmbH) eine annehmbare orale Formulierung vorsieht.
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Ein fester Träger kann eine oder mehrere
Substanzen einschließen,
welche auch als Geschmackmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel,
Suspensionsmittel, Füllstoffe,
Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel
fungieren können;
es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der
Träger
ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem
fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff
mit einem Träger
mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen
gemischt und in die gewünschte
Form und Größe gepresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs.
Geeignete feste Träger
schließen
zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose,
Dextrin, Stärke,
Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze
ein.
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Flüssige Träger werden beim Herstellen
von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck stehenden
Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren
flüssigen
Träger
wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel,
einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder
Fetten gelöst
oder suspendiert werden. Der flüssige
Träger kann
andere geeignete pharmazeuti sche Zusatzstoffe, wie Aufschlussmittel,
Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren,
Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele
für flüssige Träger zur
oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (welches teilweise
Zusatzstoffe wie oben enthält,
z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole
(einschließlich
einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und
ihre Derivate, Lecithine und Öle
(z. B. fraktioniertes Kokosnussöl
und Arachisöl).
Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester
sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger sind
in Zusammensetzungen mit steriler flüssiger Form zur parenteralen
Verabreichung brauchbar. Der flüssige
Träger
für unter
Druck stehende Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff
oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
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Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche sterile Lösungen
oder Suspensionen sind, können
zum Beispiel für
intramuskuläre,
intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch
intravenös
verabreicht werden. Rapamycin kann auch oral entweder in flüssiger oder fester
Zusammensetzungsform verabreicht werden.
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Rapamycin kann rektal in Form eines
herkömmlichen
Zäpfchens
verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale
Inhalation oder Insufflation kann Rapamycin in eine wässerige oder
teilweise wässerige
Lösung
formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden
kann. Rapamycin kann auch transdermal durch die Verwendung eines
transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff
und einen Träger
enthält,
der gegenüber
dem Wirkstoff inert ist, nicht toxisch gegenüber der Haut ist und die Abgabe
des Wirkstoffs zur systemischen Absorption in den Blutstrom durch
die Haut erlaubt. Der Träger
kann eine Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten,
Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskos
flüssige
oder halbfeste Emulsionen des entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl Typs sein.
Pasten, welche sich aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum
oder hydrophilem Petroleum zusammensetzen, welche den Wirkstoff
enthalten, können
auch geeignet sein. Eine Vielfalt an Okklusionsmitteln kann verwendet
werden, um den Wirkstoff in den Blutstrom abzugeben, wie eine halbdurchlässige, ein
Reservoir bedeckende Membran, welches den Wirkstoff mit oder ohne
Träger enthält, oder
eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Andere Okklusionsmittel
sind in der Literatur bekannt.
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Zusätzlich kann Rapamycin als Lösung, Creme
oder Lotion durch Formulierung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern eingesetzt
werden, welche 0,1–5
Prozent, vorzugsweise 2% an Wirkstoff enthalten, was an einen von
Pilz befallenen Bereich verabreicht werden kann.
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Die Dosierungsanforderungen variieren
mit den speziellen eingesetzten Verbindungen, dem Verabreichungsweg,
der Schwere der vorhandenen Symptome und dem speziellen zu behandelnden
Subjekt. Basierend auf Ergebnissen, welche in den pharmakologischen
Standardtestverfahren erhalten werden, wären geplante intravenöse tägliche Dosierungen
an Wirkstoff 0,1 μg/kg–100 mg/kg,
vorzugsweise zwischen 0,001–25 mg/kg
und bevorzugterweise zwischen 0,01 und 5 mg/kg. Geplante tägliche orale
Dosierungen von Rapamycin wären
0,005–50
mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,01– 25 mg/kg und bevorzugterweise
zwischen 0,05–10 mg/kg.
Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen
werden, welche geringer sind, als die optimale Dosis der Verbindung.
Danach wird die Dosierung erhöht,
bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist; genaue Dosierungen
zur oralen, parenteralen, nasalen oder intrabronchialen Verabreichung
werden durch den verabreichenden Arzt basierend auf der Erfahrung
mit dem einzelnen behandelten Subjekt bestimmt werden. Vorzugsweise
befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform,
z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung
unterteilt in Einheitsdosen, welche passende Mengen des Wirkstoffs
enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen
sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen
oder Sachets, welche Flüssigkeiten
enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel
oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer
jeden solchen Zusammensetzung in verpackter Form sein.
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Entsprechend sieht diese Erfindung
die Verwendung von Rapa mycin für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln
von Herz-entzündlicher
Erkrankung in einem Säuger
vor, der dessen bedarf, welche umfasst: Rapamycin, hergestellt durch
per se bekannte Verfahren und falls gewünscht einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
