DE69133575T2

DE69133575T2 - Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonaren Hypertonie des Neugeborenen

Info

Publication number: DE69133575T2
Application number: DE69133575T
Authority: DE
Inventors: Warren M. Cambridge Zapol; Claes Frostell
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: ES2288660T5; EP1516639B2; DE69133584T2; EP0786264B1; EP0786264A3; SG47527A1; DE786264T1; GR990300018T1; DE69133584T4; DE69127756D1; LV12201B; ATE158509T1; DE69133575D1; NL300327I2; EE03119B1; CA2097823A1; DK0560928T3; NL300342I1; LV12201A; GR3024865T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von Persistierender Pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen.
Begrifflich analog zur Verengung der Luftwege der Lunge, die bei einem Asthmaanfall auftritt, handelt es sich bei der Vasokonstriktion um eine reversible Verengung der Blutgefäße aufgrund der Kontraktion des glatten Muskels der Blutgefäße. Eine solche Vasokonstriktion kann zu krankhaft hohem Blutdruck (Hypertonie) in dem betroffenen Teil des Blutkreislaufs führen.
Der Säugetierblutkreislauf besteht aus zwei getrennten Systemen, dem großen Blutkreislauf und dem Lungenkreislauf, die zusammenwirkend von der linken bzw. rechten Herzseite bepumpt werden. Der Lungenkreislauf transportiert das Blut durch die Lungen, wo es Sauerstoff aufnimmt und Kohlendioxid freisetzt, indem es mit den Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentrationen in den Alveolen ein Gleichgewicht einstellt. Das sauerstoffreiche Blut kehrt dann zur linken Herzseite zurück, von wo aus es in alle Körperteile über den großen Blutkreislauf verteilt wird.
Der große Blutkreislauf eines erwachsenen Menschen hat typischerweise einen mittleren systemarteriellen Druck („SAP") von 80–100 mm Hg, wohingegen der typische mittlere pulmonalarterielle Druck („PAP") etwa 12–15 mm Hg beträgt. Der normale pulmonale Kapillardruck beträgt etwa 7–10 mm Hg. Bei Berücksichtigung des kolloidosmotischen Drucks der Interstitialflüssigkeit (14 mm Hg) und des onkotischen Drucks des Plasmas (28 mm Hg) sowie des Drucks der freien Flüssigkeit des Interstitiums (1–8 mm Hg) hat die normale Lunge einen mittleren effektiven Filtrationsdruck von +1 mm Hg (Guyton, Textbook of Medical Physiology 6th Ed.; W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981), S. 295). Dieser beinahe ausgeglichene Druckgradient hält die Alveolen einer gesunden Lunge frei von Flüssigkeit, die ansonsten aus dem Kreislaufsystem in die Lunge eindringen könnte.
Eine Erhöhung des PAP über die Normalwerte hinaus wird „pulmonale Hypertonie" genannt. Beim Menschen spricht man von pulmonaler Hypertonie, wenn der PAP um mindestens 5 bis 10 mm Hg über dem Normalwert erhöht ist, es wurde von PAP-Werten berichtet, die 50 bis 100 mm Hg über dem Normalwert lagen. Wenn der PAP signifikant erhöht ist, kann Plasma aus den Kapillaren in das Lungeninterstitium und die Alveolen entweichen: daraus kann sich eine Flüssigkeitsansammlung in der Lunge (Lungenödem) ergeben mit einer damit verbundenen Verminderung der Lungenfunktion, die in manchen Fällen tödlich sein kann.
Pulmonale Hypertonie kann entweder akut oder chronisch sein. Akute pulmonale Hypertonie ist häufig ein potentiell reversibles Phänomen, das im Allgemeinen auf eine Verengung des glatten Muskels der pulmonalen Blutgefäße zurückzuführen ist, die durch Krankheiten wie Hypoxie (wie bei der Höhenkrankheit), Azidose, Entzündung oder Lungenembolie ausgelöst werden kann. Chronische pulmonale Hypertonie ist gekennzeichnet durch erhebliche Strukturveränderungen im pulmonalen Gefäßsystem, die zu einer verminderten Querschnittsfläche der pulmonalen Blutgefäße führen; dies kann zum Beispiel durch chronische Hypoxie, Thromboembolie oder unbekannte Ursachen (idiopathische oder primäre Hypertonie) verursacht werden.
Pulmonale Hypertonie steht im Zusammenhang mit mehreren lebensbedrohlichen Krankheiten wie z.B. Adult Respiratory Distress Syndrome („ARDS") und Persistierender Pulmonaler Hypertonie („PPHN") des Neugeborenen. Zapol et al., Acute Respiratory Failure, S. 241–273, Marcel Dekker, New York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978). PPHN, eine Störung, die vorwiegend reifgeborene Säuglinge betrifft, ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand, pulmonalarterielle Hypertonie und Rechts-Links Shunt mit Blutfluss durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale im Herz des Neugeborenen. Die Sterblichkeit liegt bei 12–50%. Fox, Pediatrics 59:205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84:1 (1989). Pulmonale Hypertonie kann auch zu einer tödlichen Herzkrankheit, bekannt als "Cor Pulmonale" oder Lungenherz führen. Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" zweite Aufl., McGraw-Hill, New York (1988).
Es gab Versuche, Pulmonale Hypertonie mit Medikamenten mit bekannter vasodilatorischer Wirkung zu behandeln, wie z.B. Nitroprussid, Hydralazin und Calciumkanal-Blocker. Auch wenn diese Medikamente bei der Senkung des pulmonalen Blutdrucks erfolgreich sein mögen, üben sie typischerweise eine unspezifische Wirkung aus und vermindern nicht nur den pulmonalen, sondern auch den systemischen Blutdruck. Eine starke Verminderung des systemvaskulären Widerstands kann zu einer gefährlichen Blutansammlung im venösen Kreislauf führen, peripherer Hypotonie (Schock), rechtsventrikulärer Ischämie und anschließendem Herzversagen. Zapol (1985); Radermacher, Anaesthesiology 68:152 (1988); Vlahakes, circulation 63:87 (1981). Als zum Beispiel 15 Patienten Nitroprussid zur Behandlung akuter pulmonaler Hypertonie aufgrund von ARDS intravenös verabreicht wurde, verminderte sich der PAP von 29,6 auf 24,2 mm Hg und der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) verminderte sich um einen Mittelwert von 32%, aber der mittlere systemarterielle Druck reduzierte sich von 89,6 mm Hg auf den inakzeptabel niedrigen Wert von 70 mm Hg (Zapol et al. 1985). Intravenöses Nitroprussid wurde nicht für die klinische Behandlung von pulmonaler Hypertonie empfohlen, da es „den pulmonalen Gasaustausch erheblich beeinträchtigt durch die Erhöhung von Q_VA/Q_T" (die Vermischung von venösem und arteriellem Blut über einen abnormen Shunt). Radermacher (1988).
Es wurde berichtet, dass physiologische Entspannung von Blutgefäßen aus der Freisetzung eines sehr labilen nicht Prostaglandin zugehörigen Endothelium-hergeleiteten Entspannungsfaktors (EDRF) aus Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, resultiert. EDRF stimuliert das Enzym Guanylat-cyclase innerhalb des glatten Gefäßmuskels, wobei der daraus resultierende Anstieg an zyklischem GMP eine Entspannung dieses Muskels verursacht und dadurch die Vasokonstriktion aufhebt. Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:9265 (1987) and Palmer et al., Nature 327:524 (1987) identifizierten den Entspannungsfaktor des vaskulären glatten Muskels, der vom Endothelium der Arterien und Venen freigesetzt wird als Stickstoffoxid („NO"). Es wird außerdem angenommen, dass NO durch den Abbau organischer Nitrate wie z.B. Nitroprussid und Glyceryltrinitrat gebildet wird. Ignarro, Circ. Res. 65:1 (1989); Furchgott, FASER J. 3:2007 (1989). Higenbottam et al., Ann. Rev. Resp. Dis. Suppl. 137:107 (1988), maßen die vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO bei sieben Patienten mit einer chronischen Erkrankung, die als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet wurde. Der Durchschnittliche PAP dieser Patienten betrug beim Einatmen von 40 ppm NO 56,7 mm Hg, im Vergleich zu 59,6 mm Hg beim Einatmen von Luft ohne zugesetztes NO, ein Unterschied von 2,9 mm Hg, bzw. 6% des Unterschieds („ΔPAP") zwischen dem PAP vor der Behandlung und dem, was einem normalen PAP-Wert entsprechen würde. Higenbottam et al. berichteten von einer durchschnittlichen Reduktion des PVR um 9% bei diesen Patienten während der Inhalation von NO. Es wurde kein gleichzeitiger Anstieg des SAP beobachtet.
Bei Sauerstoffexposition ist das NO-Gas instabil und oxidiert spontan zu NO₂ und höheren Stickoxiden. Diese höheren Stickstoffoxide sind lungentoxisch und können in hohen Konzentrationen selbst ein Lungenödem verursachen. NO ist „der am schnellsten an Hämoglobin bindende Ligand, der bis jetzt beobachtet wurde." Meyer, Eur. Resp. J. 2:494 (1988). In einer verdünnten wässrigen Lösung, die Sauerstoff ausgesetzt ist, hat gelöstes NO eine Halbwertzeit von weniger als 10 Sekunden aufgrund schneller Oxidation zu anorganischem Nitrit und Nitrat. Ignarro, FASER J. 3:31 (1989). Die Occupational Safety and Health Administration (OSHA) hat das zeitgewichtete Inhalations-Durchschnittslimit für NO bei 25 ppm für 10 Std. festgesetzt. "NIOSH Recommendations for Occupational Safety and Health Standards," Morbidity and Morality Weekly Report, Vol. 37, No. S-7, S. 21 (1988).
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer gasförmigen Mischung, die sich aus NO und einem inerten Gas, vorzugsweise N₂, zusammensetzt, für die Herstellung eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen.
Eine pulmonale vasodilatorische Behandlung wird hierin als "therapeutisch wirksam" bei einem bestimmten Patienten bezeichnet, wenn es bei einem Kind einen verbesserten transpulmonalen O₂-Transport herbeiführen kann, wie durch einen Anstieg der (präduktalen) arteriellen O₂-Sättigung des Oberkörpers um 10% oder größer zu messen.
Die hierin offenbarten Methoden sind nützlich zur Vorbeugung (falls vor dem Beginn der Symptome gegeben) oder zur Aufhebung der akuten pulmonalen Vasokonstriktion, wie sie sich aus der persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen, dem perinatalen Aspirationssyndrom oder Hypoxie ergeben kann. Stickoxidgas wird vorzugsweise einem Säugetier mit pulmonaler Vasokonstriktion in Übereinstimmung mit einem oder mehreren Punkten des Folgenden verabreicht:

(a) Verabreichung für mindestens drei Minuten (mehr bevorzugt mindestens sechs Minuten);
(b) Verabreichung in Abwesenheit von Tabakrauch:
(c) die inhalierte Konzentration von Stickoxid ist mindestens 1 ppm, mehr bevorzugt mindestens 20 ppm, und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm Stickoxid (bei Überwachung der Konzentration durch eine Technik wie Chemoluminiszenz).
(d) Das Stickoxid wird als Mischung, die Stickoxid, Sauerstoff (O₂) und Stickstoff (N₂) Gase enthält, am meisten bevorzugt mit einem F_iO₂ (d.h. einen Volumenanteil O₂-Gas,) von 0.21–0.99, wobei der O₂-Anteil der Luft 0.21 beträgt, inhaliert, und
(e) die Konzentration von NO₂ wird überwacht und innerhalb eines sicheren Limits (z.B. weniger als 1 ppm) gehalten.

Weiterhin gehört zu der Erfindung eine Inhalationsvorrichtung (vorzugsweise von ausreichend leichtem Gewicht um als tragbar zu gelten, d.h. weniger als 5 kg und mehr bevorzugt weniger als 1 kg), welche von ähnlicher Bauart sein kann wie die jener Inhalatoren, die zur Zeit für die Behandlung von Asthmaanfällen erhältlich sind, und welche unter Druck stehendes Stickoxidgas enthalten. Eine solche Vorrichtung würde typischerweise ein Gefäß umfassen, welches Druckgas mit mindestens 1 ppm (vorzugsweise mindestens 5 ppm, mehr bevorzugt mindestens 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 100 ppm) Stickoxid enthält, ein Gehäuse, das ein Lumen definiert und ein Mechanismus, wie z.B. ein Auslassventil, das durch Herunterdrücken des Ventils bedient werden kann, um das Gas kontrolliert in das Lumen abzugeben, wobei das Lumen so konfiguriert ist, dass das abgegebene Gas in das respiratorische System eines Patienten abgelassen wird. Das Lumen kann einen Schlauch, eine Maske und eine Rückatmungskammer beinhalten, wie jene, die man typischerweise bei zur Zeit erhältlichen Inhalationsvorrichtungen findet.
Die hierin beschriebene Erfindung stellt eine einfache, sichere, schnelle und effektive Behandlung oder präventive Therapie für die vasokonstriktive pulmonale Hypertonie bereit. In einer Ausführungsform der Erfindung könnte ein tragbarer Inhalator, ausgestattet mit einer Kartusche mit komprimiertem NO, verwendet werden, um die Inhalationstherapie bei pulmonaler Vasokonstriktion entweder in einer Krankenhausumgebung oder in einer Notfallsituation vor Ort zu verabreichen. Ein solcher Inhalator kann beispielsweise von einer Person mit dem Risiko, eine Hypoxie zu entwickeln, mitgeführt werden. In einer Ausführungsform der Erfindung könnte eine Kartusche mit komprimiertem NO an einen Beatmungskreislauf angeschlossen und dafür verwendet werden, neugeborene Säuglinge mit PPHN während des Transports von dem Krankenhaus, in dem die Geburt stattfand, zu einem mit einer Intensivstation zu behandeln und zu stabilisieren.
Der tragbare Inhalator könnte eine Patrone mit komprimiertem NO in einem inerten Trägergas wie z.B. N₂ enthalten. Einige der verschiedenen Arten von Inhalator-Bauarten, die bis jetzt entwickelt worden sind, werden z.B. in den US-Patenten Nr. 4,667,668 ; 4,592,349 ; 4,534,343 ; and 4,852,561 diskutiert, wobei jedes dieser Patente durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Andere Bauarten von Inhalatoren sind in „the Physicians' Desk Reference", 45th Edition, Edward R. Garnhart, Publisher (1991) beschrieben. Jeder von diesen und anderen Inhalatoren von Aerosol-Typ kann daran angepasst werden, die NO-Gas-Abgabe aufzunehmen.
Da NO-Gas, welches in den Blutkreislauf eintritt, rasch durch Verbindung mit Hämoglobin inaktiviert wird, sind die vasodilatorischen Wirkungen von inhaliertem NO auf jene Blutgefäße, die in der Nähe der Übergangsstelle von NO in den Blutkreislauf liegen: d.h. pulmonale Mikrogefäße beschränkt. Daher besteht ein bedeutender Vorteil der pulmonalen Vasodilatationsverfahren der Erfindung darin, dass die pulmonale Hypertonie selektiv verhindert oder behandelt werden kann, ohne eine damit einhergehende Senkung des systemischen Blutdrucks auf ein potentiell gefährliches Level zu verursachen. Die Erfindung ermöglicht die effektive Aufhebung der pulmonalen Hypertonie ohne das Risiko der Unterversorgung von lebenswichtigen Organen, venöser Blutansammlung, Ischämie und Herzversagen, welche die systemische Vasodilatation begleiten können. Eine solche isolierte pulmonale Vasodilatation ist von Bedeutung bei der Behandlung von PPHN bei neugeborenen Säuglingen, da die systemische Vasodilatation die unerwünschte Mischung von sauerstoffreichem und sauerstoffarmem Blut durch den Ductus arteriosus oder das Foramen ovale der Neugeborenen verstärkt.
Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung, den Informationen zu den Experimenten und den Ansprüchen ersichtlich.
Detaillierte Beschreibung
Die Zeichnungen sind zuerst beschrieben.
Zeichnungen
1 ist eine grafische Darstellung der Reaktionskurve der NO-Dosis für Lämmer mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion.
2 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O₂, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O₂ ohne zugesetztes NO auf den PAP von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt.
3 ist ein Streifendiagramm, welches die Wirkung, die eintritt, wenn ein Lamm mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion dazu gebracht wird, 80 ppm NO 6 Minuten lang zu inhalieren, darstellt.
4 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O₂, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O₂ ohne zugesetztes NO auf den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt.
5 ist ein Doppeldiagramm, das die Wirkung von 180 ppm inhaliertem NO auf den PAP und den PVR von Schafen, bei denen eine Heparin-Protamin Reaktion einen erhöhten PAP und PVR verursacht hat, mit unbehandelten Kontrollen vergleicht, die Luft eingeatmet haben.
6 ist eine Querschnittsdarstellung einer Ausführungsform der Inhalationsvorrichtung der Erfindung.
NO-Inhalationstherapie für pulmonale Vasokonstriktion Die Erfindung stellt zum ersten Mal ein einfaches, schnelles, selektives und effizientes Verfahren zur Behandlung oder Prävention von pulmonaler Hypertonie bereit, ohne gleichzeitig den systemischen Blutdruck des Patienten zu senken. Pulmonale Hypertonie ist ein weit verbreitetes klinisches Symptom, das verschiedene Gruppen von Patienten betrifft. Die Verwendung von inhaliertem NO wird gemäß der Erfindung für PPHN (persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen) bereitgestellt.
Verfahren zur Verabreichung
NO-Druckgas kann von einem gewerblichen Anbieter erworben werden, wie z.B. Air Products and Chemicals, Inc. (Allentown, PA) oder Airco (Murray Hill, NJ), typischerweise als Mischung von 200–800 ppm NO in reinem N₂–Gas. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass das NO als Mischung erhalten und gelagert wird, die frei von jeglichem kontaminierenden O₂ oder höheren Stickoxiden ist, da diese höheren Stickoxide (die durch Reaktion von O₂ mit NO entstehen können) potentiell schädlich für die Lungengewebe sind. Falls erwünscht, kann die Reinheit des NO durch Chemoluminiszenz-Analyse unter Verwendung bekannter Methoden vor Verabreichung an den Patienten demonstriert werden. Die NO-N₂-Mischung kann mit Luft oder O₂ gemischt werden, zum Beispiel durch kalibrierte Rotameter, die vorher mit einem Spirometer validiert wurden. Die endgültige NO-Konzentration in der Atemmischung kann mit einer chemischen oder der Chemoluminiszenz-Technik verifiziert werden, die Fachleuten wohl bekannt sind (z.B. Fontijin et al., Anal. Chem. 42:575–579, 1970). Jegliche Unreinheiten wie z.B. NO₂ können durch Beaufschlagung mit NaOH Lösungen, Baralyme oder Sodalime entfernt werden. Als zusätzliche Kontrolle kann der F_iO₂ der endgültigen Gasmischung ebenfalls überprüft werden. Falls gewünscht, kann das Beatmungsgerät einen am Ausatmungs-Auslass angebrachten Gas-Scavenger aufweisen, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Mengen NO-Gas in die umliegende Umgebung entweichen.
In einem Krankenhaus oder vor Ort in einer Notfallsituation, könnte die Verabreichung von NO-Gas durchgeführt werden, z.B. durch Anbringen eines Behälters mit komprimiertem NO in N₂ und eines zweiten Behälters mit Sauerstoff oder einer Sauerstoff/N₂-Mischung an einen Inhalator, der so konstruiert ist, dass er zwei Quellen mischen kann; durch Kontrolle des Gasdurchflusses aus jeder Quelle, kann die NO-Konzentration, die vom Patienten inhaliert wird, auf einem optimalen Level gehalten werden.
Säugetieren mit einer vermuteten akuten pulmonalen Vasokonstriktion kann NO in einer Konzentration von 1 ppm bis 40 ppm in Luft, reinem Sauerstoff oder einem anderen geeigneten Gas oder einer Gasmischung für die so lange wie nötig verabreicht werden. Die Konzentration kann auf 80 bis 180 ppm für kurze Zeiträume erhöht werden: z.B. 5 min bei 180 ppm NO, wenn eine sofortige drastische Wirkung erwünscht wird.
Beurteilung des pulmonalen vaskulären Drucks und Durchflusses
Der pulmonale arterielle Druck wird mit einem Pulmonalarterien-(PA) Katheter in Blutflussrichtung genauestens überwacht, der unter Lokalanästhesie perkutan durch eine Vene eines Patienten platziert wird, der PA-Durchfluss wird gewöhnlich durch Thermodilution über einen solchen PA-Katheter gemessen. Es existieren alternative Verfahren zur indirekten, nicht invasiven Überwachung: z.B. Echokardiogramm, Überwachung der systolischen Zeitintervalle und range-gated Dopplertechniken. Diese alternativen Verfahren zur Überwachung können immer dann überlegen sein, wenn die Katheterisierung nicht durchführbar ist, wie z.B. in Notfallsituationen, bei Patienten, die keine guten Kandidaten für eine Katheterisierung sind bzw. bei laufenden Behandlungen oder etablierten Protokollen.
Pharmakologische Wirkung von Stickoxid
Es ist wahrscheinlich, dass NO durch Verteilung in den an die Alveolen grenzenden Gefäßzwischenraum und durch Verursachen der Entspannung des pulmonalvaskulären glatten Muskels wirkt und somit einen Anstieg des pulmonalen Blutflusses und Gasaustausches ermöglicht. Vorläufige Beweise, die bei fünf Menschen mit schwerem akutem respiratorischen Versagen gewonnen wurden, zeigen, dass NO (etwa 20 ppm), welches während maschineller Beatmung in Zeiträumen bis zu einem Monat inhaliert wurde, sowohl den pulmonalen arteriellen Druck als auch Q_VA/Q_T (Rechts-Links-Shunt: ein Maß für die Ineffizienz des pulmonalen Sauerstofftransports) reduziert und damit einen signifikanten Anstieg des Blutsauerstoffs beim Patienten herbeiführt. Dies lässt vermuten, dass NO-Vasodilatation nur in beatmeten Alveolen und nicht in unbeatmeten oder kollabierten Alveolen erfolgt, im deutlichen Gegensatz zu Ergebnissen, die nach der intravenösen Verabreichung von Vasodilatatoren wie Nitroprussid beobachtet wurden. Durch Lokalisierung der Abgabe von NO in gasförmigem Zustand direkt in die Lungenflügel, kann das gelöste NO sofort seine pharmakologische Wirkung noch vor der Inaktivierung des NO durch Bindung an Hämoglobin auf den vaskulären glatten Zielmuskel ausüben. Zur gleichen Zeit stellt die rasche Bindung des NO an das Hämoglobin sicher, dass jegliche vasodilatatorische Wirkung von inhaliertem NO lediglich eine lokale oder selektive Wirkung in den Blutgefäßen der Lunge ist, ohne einhergehende Vasodilatation in der Richtung des Blutflusses im großen Blutkreislauf.
Inhalationsvorrichtungen
Die Inhalationstherapie der Erfindung wird vorzugsweise durch Verwendung eines der Inhalationsvorrichtungen der Erfindung verabreicht. Eine dieser Vorrichtungen 10 ist im Querschnitt in 6 dargestellt, welche ein Gehäuse 14 zeigt, das eine Kammer 20 definiert, die mit einem Lumen 16 verbunden ist, ein Gefäß 12, welches Druckgas mit mindestens 1 ppm Stickoxid enthält, welches in einem verflüssigten Treibgas oder komprimierten Inertgas gelöst ist, wobei das Gefäß 12 gleitfähig in Kammer 20 angebracht ist, einen druckaktivierten Ventilmechanismus 18 zur kontrollierten Abgabe des unter Druck stehenden Inhalts des Gefäßes 12 in das Lumen 16 und eine Rückatmungskammer 22, die ein Ende des Lumens 16 darstellt, mit Rückschlagventilen 24, durch welche Luft 28 in die Rückatmungskammer 22 einströmen kann, aber durch welche das therapeutische Gas nicht entweichen kann. Ein Patient verwendet die Vorrichtung durch Drücken des oberen Endes 26 des Gefäßes 12, welches aus dem Gehäuse 14 hervorsteht, wobei er das Gefäß 12 in die Kammer 20 herunterschiebt und der Ventilmechanismus 18 heruntergedrückt wird. Dadurch wird der unter Druck stehende Inhalt des Gefäßes 12 in das Lumen 16 und die Rückatmungskammer 22 freigesetzt. Der Patient inhaliert dann einen Teil des Inhalts der Rückatmungskammer 22, wobei er Luft 28 durch das Rückschlagventil 24 in die Rückatmungskammer 22 ansaugt, um den vom Patienten inhalierten Anteil des Inhalts zu ersetzen. Eine Einzeldosis des therapeutischen Wirkstoffs, das aus dem Gefäß 12 in die Rückatmungskammer 22 freigesetzt wird kann mehrere Atemzüge benötigen um vom Patienten in ausreichendem Maße inhaliert zu werden. Das Gesamtgewicht dieser Vorrichtung würde weniger als 200 g betragen, so dass es ohne weiteres tragbar ist.
Experimentelle Informationen
Die folgenden Daten aus Experimenten an Tieren und Menschen und das anerkannte Protokoll für menschliche Studien werden als Beispiele zur Unterstützung der Erfindung vorgelegt.
PULMONALE VASODILATATION
A. Verabreichung von gasförmigem Stickoxid an Lämmer
i. Verfahren
Chirurgische Präparation des Tiermodells:
Acht Suffolk-Lämmer mit einem Gewicht von 25–35 kg wurden einer sterilen Thorakotomie unterzogen, um einen atrialen Katheterzugang zu platzieren, eine Tracheostomie und ein Katheterzugang durch die Femoralarterie wurden angelegt unter endotrachealer Vollnarkose mit Halothan/Sauerstoff drei Tage vor der Studie. Nach dreitägiger Erholung wurden die Lämmer unter Lokalanästhesie einer sterilen Platzierung eines 7-French-Thermodilutionskatheters zur Überwachung der Pulmonalarterie unterzogen.
Untersuchungsbedingungen:
Wache, unbetäubte Lämmer wurden untersucht um eine Vollnarkose zu vermeiden, die eine hypoxische Vasokonstriktion verschleiern kann. Die Lämmer wurden in einem Babraham-Käfig platziert und durften nach Belieben trinken und essen. Zwei Studien wurden in zweitägigem Abstand mit jeweils sechs Lämmern durchgeführt. Nach der Studie wurden die Lämmer mit einer Überdosis Barbiturate geopfert und ihr Lungen wurden fixiert, angefärbt und mithilfe der Lichtmikroskopie auf pathologische Veränderungen hin untersucht.
Verabreichung von NO an Lämmer mit durch U46619 induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
Am ersten Tag der Studie wurde Lämmern, die 60–70% Sauerstoff atmeten eine Infusion eines patentierten pulmonalen Vasokonstriktors verabreicht, das stabile Endoperoxid-Analogon (5Z, 9a,13E,15S)-11,9-(Epoxymethano)prosta-5,13-dien-1-Säure (U46619, The Upjohn Company, Kalamazoo, MI) von Thromboxan mit einer Geschwindigkeit von 0.4–0.8 μg/kg/min. Die Tracheostomie wurde mit einem Nichtrückatmungskreislauf verbunden, bestehend aus einem 5-Liter-Speicherbeutel und Rückschlagsventilen, um eingeatmetes Gas von ausgeatmetem Gas zu trennen. Ausgeatmetes Gas wurde gereinigt und verworfen. Bei dem eingeatmeten Gas handelte es sich um eine präzise Mischung aus Sauerstoff und Stickstoff, die unmittelbar mit NO verdünnt wurde, um die korrekte eingeatmete Konzentration zu produzieren. Unter Verwendung kalibrierter Durchflussmessgeräte wurden unterschiedliche Mengen NO mit N₂ gemischt, um die erwünschte NO-Konzentration bei einer eingeatmeten Sauerstoffkonzentration (F_iO₂) von 0,6–0,7 zu erreichen. Der Speicherbeutel wurde nach jeder NO-Inhalationsstufe geleert. Die Halbwertzeit der Verweildauer von NO im Gasspeicher betrug 15 Sekunden oder weniger, um die Umwandlung zu NO₂ zu minimieren. Das NO-Gas wurde von Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, PA als Mischung von 235 ppm NO in reinem N₂ erworben. Die Chemoluminiszenzanalyse ergab weniger als 12 ppm NO₂ in dieser Mischung. Fontijin, Anal. Chem. 27:1903 (1981).
Eine Kurve, die eine Vasodilatordosis-abhängige Reaktion zeigt, die die Veränderungen des PAP als Funktion der inhalierten NO-Konzentration während der U46619-Infusion darstellt, wurde für acht Lämmer erstellt, die eine Reihe von stärker werdenden NO/NO₂ Mischungen von 5, 10, 20, 40 und 80 ppm NO sechs Minuten lang einatmeten (1). Im Anschluss an jede Stufe der NO-Exposition wurde sechs Minuten lang die Sauerstoffmischung ohne NO (2) eingeatmet. Eine zweite NO-Exposition wurde für ähnliche Zeiträume untersucht. Anschließend wurde ein Kontrollzeitraum mit Einatmung einer Sauerstoffmischung sechs Minuten nach Beendigung der U46619-Infusion untersucht. Nach einem Zeitraum von je drei und sechs Minuten nach Verabreichung oder Absetzung des NO während der Studie maßen wir den mittleren und den phasischen pulmonalarteriellen Druck (PAP), den linksatrialen Druck (LAP), den systemarteriellen Druck (SAP) und den zentralvenösen Druck (CVP). Alle Druckwerte wurden auf einem Hewlett Packard Multikanal-Streifenschreiber mit Messwertaufnehmern, die bei Atmosphärendruck auf Null zurückgesetzt wurden, am Mittelpunkt des Thorax aufgezeichnet (z.B. s. 3) Die Herzleistung (CO) wurde mithilfe der Thermodilution als Durchschnittswert der beiden bestimmten Werte nach Injektion von 5 ml 0°C kalter Ringer-Laktatlösung gemessen. Der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) und der systemvaskuläre Widerstand (SVR) wurden mit Standardformeln berechnet; der PVR, der bei jeder inhalierten NO-Konzentration gemessen wurde, ist in 4 dargestellt. Es wurden angemessene statistische Analysen durchgeführt und alle Daten als Mittelwerte ± Standardfehler ausgedrückt.
Verabreichung von NO an Lämmer mit durch Hypoxie induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
Fünf wache Lämmer wurden während eines Zeitraums, in dem sie eine hypoxische Gasmischung einatmeten, untersucht, um eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie zu induzieren. Drei Lämmer wurden aufgrund von Sepsis und Herzversagen ausgeschlossen. Es wurden hämodynamische Überwachungstechniken, ähnlich den oben beschriebenen, eingesetzt. Wir setzten einen Nichtrückatmungskreislauf, mit einem 25-Liter-Speicherbeutel ein, und der F_iO₂ wurde auf 0,06–0,08 reduziert, um einen mittleren PAP von ungefähr 25 mm HG bei einem P_aO₂ von ungefähr 30 mm Hg herzustellen. Dann wurden entweder 40 oder 80 ppm NO zu der eingeatmeten Gasmischung hinzugefügt. Die Gesamtgasdurchflussraten wurden bei 35 l/min gehalten, um Rückatmung aufgrund von Hyperventilation zu verhindern. Der eingeatmete F_iO₂ wurde mit einer Elektrode (Modell 5590, Hudson Co., Temecala, CA) überwacht und reines CO₂ wurde zum eingeatmeten Gas hinzugefügt, um die endtidale CO₂-Konzentration bei 4,5–6% zu halten. Die Messwerte der zentralen Hämodynamik und des Gasaustausches wurden vor Behandlungsbeginn, während der Hypoxie und nach 3 und 6 Minuten des Einatmens von NO während der Hypoxie gewonnen. Vergleiche wurden unter Verwendung von Paired T-Tests durchgeführt.
ii. Ergebnisse
Zwei Kontrolllämmer ohne Medikamenteninfusion atmeten 80 ppm NO bei einem F_iO₂ von 0,6–0,7 ein. Es gab keine Änderung des mittleren PAP, SAP, CO oder SVR bei diesen Lämmern.
Bei acht Lämmern zeigten Regressionsanalysen der NO-Konzentration während der U46619-Infusion gegen den SVR, CO oder mittleren SAP keine signifikante Veränderung. Jedoch führten alle Dosierungsstufen der NO-Inhalation eine sofortige Reduktion der pulmonalen Vasokonstriktion und der pulmonalen Hypertonie herbei, die durch die U46619-Infusion hervorgerufen wurden. Der Beginn der pulmonalen Vasodilatation ereignete sich innerhalb von Sekunden nach Beginn der NO-Inhalation. Die vasodilatorische Wirkung war innerhalb von drei Minuten nahezu maximal (3). Das Beenden der NO-Inhalation verursachte eine Rückkehr auf das vorherige Niveau der Vasokonstriktion innerhalb von drei bis sechs Minuten. Die Kurve, die die pulmonalvasodilatorische Reaktion durch NO-Inhalation bei acht Lämmern darstellt, wird in 1 dargestellt. 5 ppm NO (eine inhalierte Lungendosis von 0,89 μg/kg/min) reduzierte den PA-Druck signifikant und durch das Inhalieren von 40 oder 80 ppm ereignete sich eine fast vollständige vasodilatorische Reaktion. Nach Betrachtung der leichten Reduktion des PAP vor der Behandlung im Zeitverlauf während der U46619-Infusion, zeigte die vasodilatorische Reaktion auf den zweiten Kontakt mit 5, 10 und 20 ppm NO, welches eingeatmet wurde, keine signifikante Reduktion im Vergleich zur ersten Expositionsreihe (2). Eine zusätzliche Studie an vier Lämmern, die eine Stunde lang 80 ppm NO während der U46619-Infusion inhalierten, zeigte eine pulmonale Vasodilatation auf einen normalen PAP, wobei die pulmonale Hypertonie nach der NO-Inhalation wiederkehrte.

Alle fünf Lämmer, bei denen eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie herbeigeführt wurde, zeigten einen erheblichen Anstieg der Herzleistung. Jedes Mal wenn zu der eingeatmeten hypoxischen Gasmischung 40 oder 80 ppm NO hinzugefügt wurde, kehrte der pulmonalarterielle Druck trotz der Aufrechterhaltung der erhöhten Herzleistung auf das Niveau der Kontrollen zurück, der mittlere PVR sank um 33% (Tabelle 1). Der PaO₂ und der P_vO₂ während der Hypoxie mit und ohne NO waren ähnlich. TABELLE 1 VERÄNDERUNGEN DER HÄMODYNAMIK UND DES GASAUSTAUSCHES

	KONTROLLE	HYPDXIE	HYPDXIE + 40–80 PPM NO
F_iO₂	0,21	0,06–0,08	0,06–0,08
P_aO₂ (mm Hg)	70,8 ± 4,4	28,2 ± 1,4^*	31,1 ± 1,7^*
P_vO₂ (mm Hg)	36,8 ± 2,5	16,6 ± 1,8^*	19,8 ± 3,2
P_aCO₂ (mm Hg)	33,9 ± 1,4	38,6 ± 2,6	40,0 ± 2,7
pHa	7,47 ± 0,01	7,42 ± 0,03	7,40 ± 0,03
PAP (mm Hg)	16,7 ± 0,6	28,3 ± 2,2^*	18,7 ± 1,1^#
LAP (mm Hg)	5,2 ± 0,8	6,4 ± 0,5	4,2 ± 1,0
CO (l/min)	4,55 ± 0,13	7,08 ± 0,22^*	7,56 ± 0,79^*
PVR (mmHg/l/min)	2,51 ± 0,11	3,07 ± 0,25	2,01 ± 0,35^#
SAP(mm Hg)	103 ± 6	113 ± 7	106 ± 5^#
CVP (mm Hg)	3,0 ± 1,3	3,5 ± 0,8	2,8 ± 1,6
SVR (mmHg/l/min)	21,7 ± 1,4	16,2 ± 0,9^*	13,7 ± 1,0^*
n = 5, Mittelwert ± Standardfehler ^*p < .01 der Wert weicht von der Kontrolle ab ^#p < .01 der Wert für NO + Hypoxie weicht ab von Hypoxie

iii. Weitere Experimente
5 veranschaulicht die Fähigkeit von 180 ppm inhaliertem NO, den durch die Heparin-Protamin-Reaktion verursachten erhöhten PAP und PVR bei neun wachen Schafen im Vergleich zu Luft atmenden Schafen der Kontrolle zu verhindern. Die Heparin-Protamin-Reaktion wurde bei diesen neun Schafen zuerst durch eine Verabreichung von Heparin (200 U/kg; Elkins-Sinn, Cherry Hill, NJ) induziert, gefolgt von Protamin (2 mg/kg); Elkins-Sinn, Cherry Hill, NJ) fünf Minuten später (zum Zeitpunkt Null). Jedes dieser Schafe diente auch als eine Kontrolle. Sechs zusätzlichen Schafen wurde eine intravenöse Infusion von Natriumnitroprussid (40 μg/kg/min Körpergewicht; Elkins-Sinn) verabreicht, während sie Luft einatmeten (die Werte sind nicht angegeben) Die inhalierte Dosis von 180 ppm NO erwies sich als fähig, den Heparin-Protamin induzierten PAP in diesem Schafmodell auf ein Maß abzusenken, welches vergleichbar ist mit einer 40 μg/kg/min SNP-Infusion, und zwar ohne die Neigung des letztgenannten Medikaments, eine deutliche systemische Hypotonie zu verursachen.
Die Lungen von drei Lämmern, die 180 Minuten lang 80 ppm NO eingeatmet hatten, wurden mit Lichtmikroskopie auf Hinweise auf morphologische Veränderungen durch das Einatmen von NO hin untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Lungen und Kontrolllungen beobachtet.
B. Protokoll für die Verabreichung von gasförmigem NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen.
Es folgt eine Beschreibung eines anerkannten experimentellen Protokolls zur Verabreichung von NO an Neugeborene am Massachusetts General Hospital.
Auswahl der Probanden:
Zehn Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) werden an der Studie teilnehmen.
a. Aufnahmekriterien

– Säuglinge im Alter von weniger als einer Woche
– Säuglinge mit arteriellen Blutentnahmestellen in der Prä- und Postduktalen Verteilung.
– Säuglinge die eine maschinelle Beatmungshilfe benötigen
– Ateminsuffizienz wie sie durch die Kriterien von Short, Clin. Perinatol. 14:737– 748, 1987 definiert ist.
– Säuglinge können Infusionen mit systemischen Vasodilatoren und/oder Puffer (Bicarbonat) erhalten

b. Ausschlusskriterien

– Frühreife, definiert als Gestationsalter von < 37 Wochen durch Untersuchung, mütterlich-fötalen Ultraschall und Daten.
– ein Geburtsgewicht < 2500 g
– pulmonale Hypoplasie, wie sie durch eine Vorgeschichte von Oligohydramnios nahegelegt ist, angeborene Zwerchfellhernie, angeborene Skoliose oder Merkmale, die mit asphyxierender Thoraxdystrophie übereinstimmen.
– nicht-evakuierter Pneumothorax trotz Thoraxschlauch
– Pneumoperikard oder Pneumomediastinum mit Hypotonie
– behobene anatomische Herz- und Gefäßläsionen (mit Ausnahme des offenen Ductus arteriosus und des offenen Foramen ovale)
– aktive pulmonale Blutung oder eine Blutplättchenanzahl < 50.000/mm³
– Ultraschall des Schädels innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studie, mit dem Nachweis einer intrakranialen Blutung.
– Hyperviskosität, wie sie durch einen venösen Hämatokrit > 70% innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt definiert ist
– Sepsis, wie sie durch positive Blutkulturen für pathogene Organismen definiert ist
– Solche, bei denen keine informierte Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten vorliegt

Untersuchungsverfahren
Ausgewählte Patienten werden in Rückenlage gehalten und erhalten 3 μg/kg Fentanyl zur Beruhigung und 0,1 mg/kg Pancuroniumbromid zur Muskelentspannung (falls nicht innerhalb der vorhergehenden Stunde so behandelt). Der Säugling wird in Begleitung eines betreuenden Kinderanästhesisten in die Katheterisierungsabteilung gebracht, wo ein Pulmonalarterienkatheter in Blutflussrichtung perkutan über eine Femoralvene unter örtlicher Betäubung platziert wird. Der Katheter misst direkt den Pulmonalarteriendruck, um den Grad der pulmonalen Hypertonie und die vasodilatorische Reaktion auf die NO-Inhalation genau zu bestimmen. Bei der Rückkehr auf die Neugeborenenintensivstation wird der F_iO₂ auf 0,90 eingestellt. Dem Patienten wird gestattet während dieser Kontrollphase 20 Minuten zu ruhen, nachdem alle notwendigen Pflege- und medizinischen Interventionen beendet wurden. Falls die Verbesserung, wie sie unten stehend definiert ist, nicht eingetreten ist, wird eine arterielle Blutprobe von einer postduktalen Stelle entnommen. Dann wird NO in Stickstoff in den Atemkreislauf in kontinuierlichem Strom eingeführt. Ein Rückschlagventil verhindert den Rückfluss von Sauerstoff in den NO-Tank. Derselbe F_iO₂ (0,90) und die Durchflussrate werden aufrechterhalten. Die anfängliche Konzentration von eingeatmetem NO beträgt 20 ppm. Eine Verbesserung wird definiert als P_aO₂ > 100 mm Hg und ein A-aDO₂ von < 570 mm Hg (postduktale Probe). Falls keine Veränderung festgestellt wird, wird die Konzentration des inhalierten NO auf 40 ppm bei einem konstanten F_iO₂ und konstanter Durchflussrate erhöht. Ein postduktales arterielles Blutgas wird erneut gemessen. Falls dieselben Kriterien immer noch nicht erfüllt werden, wird die NO-Konzentration auf 80 ppm erhöht, und eine Probe eines dritten arteriellen Blutgases untersucht. Die Atmungsperiode für jede NO-Konzentration wird 10 Minuten dauern.
Nach Ende der Behandlungszeit, wird erneut Blut zur arteriellen Blutgasanalyse entnommen. Proben werden auch vor und nach der NO-Exposition zur Analyse der Methämoglobin- und Hämoglobin- Level und der Reticulozytenzahl genommen. Ein Blutausstrich wird zum Nachweis von Heinzkörpern untersucht. Diese werden 24 Stunden nach der Behandlung wiederholt, um jegliche Veränderungen im Zusammenhang mit dem Einatmen von NO zu bestimmen. Das Gesamtvolumen der Blutprobe wird weniger als 5 ml betragen.
Statistische Methodik:
Die Daten werden mit einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen von ungleichen Gruppengrößen bestimmt. Winer, "Single factor experiments having repeated measures an the same elements", in Statistical Principles in Experimental Design, 2d Ed., NY, McGraw-Rill, (1971), pp. 261–308. Der post-hoc Test wird mit einem Mann-Whitney U-Test durchgeführt. Das Signifikanzniveau wird beurteilt als bei 5 % liegend.
C. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
Erste Versuchsperson: Im Rahmen des Compassionate Use wurde einem Säugling, der an persistierender pulmonaler Hypertonie und einer angeborenen Herzerkrankung leidet, Stickoxid verabreicht. Aufgrund der lang anhaltenden Beatmung, dem Nichtvorliegen einer präduktalen arteriellen Blutentnahmestelle und des Vorhandenseins eines atrioventrikulären (AV) Kanals wurde der Patient nicht in die oben genannte PPHN-Studie aufgenommen.
Der Patient war ein reifgeborener Junge mit einem Gewicht von 3225 g, der mit Extrakorporaler Membramoxygenierung (ECMO) aufgrund der Schwere seiner angeborenen Herzkrankheit und hochgradiger Hypoxämie behandelt worden war. Die ECMO wurde bei ihm abgesetzt und er wurde durch Intubierurig und Beatmung auf der Neugeborenenintensivstation erhalten. Danach wurde er zunehmend hypoxämisch, wie es sich in seinen postduktalen Pulsoximetrie-(POX) Werten wiederspiegelte. Zu der Zeit, als er ins Katheterisierungslabor gebracht wurde, um das Vorliegen des AV-Kanals zu bestätigen, und um festzustellen, ob irgendeine Not-Herzoperation nötig wäre, erhielt er maximale lebenserhaltende medizinische Versorgung und Beatmung und blieb gefährlich hypoxämisch. Unter diesen Bedingungen erhielten wir die Zustimmung, den Patienten mit Stickoxid zu behandeln.

Bei der Ankunft im Katheterisierungslabor war der Patient extrem zyanotisch. Er wurde mit Fentanyl, Sauerstoff, Hyperventilation und intravenösem Flüssigkeitsbolus behandelt, um ihn vor der Verabreichung von NO zu stabilisieren. Wie in Tabelle 2 dargestellt, zeigte die Katheterisierung eine schwerwiegende pulmonale Hypertonie und einen AV-Kanal. Das Leck schien sich nicht unter der Behandlung mit Sauerstoff oder Hyperventilation zu korrigieren. TABELLE 2 HÄMODYNAMIK UND BLUTGASWERTE FÜR DIE INHALATIONSBEHANDLUNG EINES KINDES MIT PPHN

OFF #2	ANKUNFT	F_iO₂	F_iO₂	NO	NO	NO	OFFm	NO
		1,0	0,9	20 ppm	40 ppm	80 ppm	#1	80 ppm
O₂-Sättigung (%)
RA	23	61	67	67	72	74	14	–
PA	28	69	72	70	74	75	17	–
POSTDUKTAL	63	74	84	85	74	88	26	85
ART 19
PDX 24	–	9	91	91	93	94	21	90
POSTDUKTALER ARTERIELLER PO₂ (mmHg):
ART 16	30	43	48	46	50	51	21	48
MITTLERER DRUCK (cm/g)
RA5	6	4	4	5	4
PA 53	57	52	47	50	52
ART47	52	50	45	45	43
PDX = Pulsoximeter

Wir verwendeten einen Regler, um den Druck des Stickoxids in einen Mischer, der uns erlaubte, die relativen Mengen der 800 ppm NO/N₂ und 100% N₂-Zufuhr anzupassen, zu erniedrigen. Bei der Behandlung des Patienten mit reinem Sauerstoff erhöhten wir den Durchfluss des N₂ mit einem Durchflussregler in den Einatmungskreislauf des Atemkreislaufs bis der F_iO₂ 0,9 betrug. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Dies stellte eine 1:10 Verdünnung des Stickstoffgases bereit. Dann verwendeten wir den Mischer, um die relativen Mengen an N₂ und NO/NO₂ anzupassen, um 0 bis 80 ppm NO bereitzustellen.
Die Zahlen in Tabelle 2 zeigen, dass die NO-Exposition keine schädliche Wirkung auf den systemischen Blutdruck hat (Mittlerer Druck-Art") während sie einen mäßigen Anstieg der arteriellen Sättigung, der Pulsoximetriewerte und des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks herbeiführte. Dies kann eine stabilisierende Wirkung des Gases während dieses Zeitraums widerspiegeln. Nachdem das Stickoxid abgesetzt und die Zentralkatheter entfernt worden waren, fiel die arterielle Sättigung und die Sauerstoffspannung steil ab. Die RA und PA-Werte konnten nicht bestimmt werden, da die Katheter entfernt worden waren. Da andere Versuche, den Patienten wiederherzustellen, erfolglos waren, wurde das Stickoxid erneut eingesetzt, um zu versuchen, den Zustand des Babys zu verbessern. Die Sauerstoffsättigung und Blutgasspannung wurden dadurch erfolgreich verbessert. In einem darauf folgenden Versuch, den Patienten vom Stickoxid zu entwöhnen, verschlechterte sich das Sauerstoffniveau des Patienten erneut auf gefährlich niedrige Werte. Der Patient wurde weiterhin mit Stickoxid versorgt und kehrte auf die Neugeborenenintensivtation zurück.
Während des Aufenthalts auf der Intensivstation wurde in einem Versuch, die pulmonale Vaskulatur zu erweitern, dem Patienten eine Prostaglandin E1 Infusion verabreicht. Trotz der Standarddosis Prostaglandin konnte das Stickoxid nicht abgesetzt werden, ohne dass die gefährlich niedrigen Sauerstoffsättigungswerte wiederkehrten. Der Patient verblieb weiterhin unter Stickoxidbehandlung, bis er auf ECMO eingestellt werden konnte. Dieser Versuch zeigte den Nutzen des Stickoxids bei der Verbesserung des Gasaustausches bei diesem Patienten mit pulmonaler Hypertonie und angeborenem Herzfehler.
Nachfolgende Versuchspersonen: Zwei weitere Säuglinge mit PPHN wurden mit NO-Inhalation behandelt. Beide sprachen hervorragend auf das Einatmen von NO bei 20–80 ppm an, und zeigten Erhöhungen der präduktalen Oxygenierung und beide überlebten langfristig. Eines der Kinder zeigte eine solch rasche Verbesserung mit der NO-Inhalation allein, dass die ECMO vollkommen vermieden wurde.
D. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Menschen mit normalen (nicht-verengten) und hypoxischen (verengten) Lungen.

Die Wirkungen des Einatmens von 40 ppm NO wurden bei fünf wachen, gesunden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen, die unterschiedliche Gasmischungen 10 Minuten lang einatmeten, untersucht, wobei die Messungen nach 6 Minuten begonnen wurden. Tabelle 4 zeigt, dass bei Versuchspersonen, die Luft mit normaler (21 % v/v) O₂-Konzentration einatmeten und deren Lungen deshalb keine Vasokonstriktion aufwiesen, NO keinen pulmonale oder vasodilatorische Wirkung hat. TABELLE 4 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE NICHT-VERENGTE MENSCHLICHE LUNGE

		Luft (21% O₂)	Luft (21% O₂) + 40 ppm NO	Luft (21% O₂)
PAP	mmHg	13,7 ± 1,7	14,0 ± 1,8	15,4 ± 2,8
PCWP	mmHg	9,1 + 1,7	10,1 + 2,5	9-9 + 2,2
CO	l/min	6,40 ± 0,92	6,40 ± 0,88	6,95 ± 1,18
PVR	mmHg·min/l	0,72	0,61	0,79
MAP	mmHg	87,4 ± 6,0	88,0 ± 3,7	90,2 ± 5,4
CVP	mmHg	5,7 ± 1,4	6,3 ± 1,7	6,1 = 1,6
PaO₂	mmHg	99,6 + 7,5	94,7 + 16,3	95,3 + 14,5
PaCO₂	mmHg	38 ± 6	38 ± 5	39 ± 4
SaO₂	%	97,6 ± 0,4	96,0 ± 1,0	97,1 ± 1,2
Die Werte sind angegeben als X ± Standardabweichung n = 5

Im Gegensatz dazu zeigten dieselben Versuchspersonen, die ein relativ niedriges Sauerstoffniveau einatmeten (12 % v/v) Hypoxie-induzierte pulmonale Vasokonstriktion mit erhöhten PAP und PVR-Werten, eine Wirkung, die durch die Zugabe von 40 ppm NO zu der inhalierten Gasmischung vollständig aufgehoben werden konnte (Tabelle 5). TABELLE 5 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE HYPDXISCHE, GEFÄSSVERENGTE MENSCHLICHE LUNGE

		Luft (21% O₂)	12% O₂	12% O₂ + 40 ppm NO	12% O₂	Luft (21% O₂)
PAP	mmHg	14,3 ± 2,3	19,1 ± 2,6^#	13,7 ± 1,7^*	15,7 ± 2,2	14,5 ± 1,5
PCWP x	mmHg	8,8 ± 1,9	8,5 ± 1,3	8,5 ± 2,2	9,2 ± 1,4	9,7 ± 1,9
CO	l/min	6,65 ± 0,95	8,66 ± 1,87	8,37 ± 1,68	8,5 ± 1,9	7,06 ± 1,84.
PVR	mmHg	0,83	1,22	0,62	0,76	0,68
	min/l
MAP	mmHg	88,8 ± 6,9	89,4 ± 8,4	86,0 ± 5,7	84,4 ± 7,6	88,4 ± 6.3
CVP	mmHg	5,9 ± 3,0	5,6 ± 2,2	5,2 ± 2,6	5,0 ± 1,9	6,7 ± 1,6
PaO₂	mmHg	99 ± 16	67 ± 5	65 ± 5	65 ± 8	91 ± 16
PaCO₂	mmHg	40 ± 6	35 ± 3	36 ± 5	33 ± 6	39 ± 6
SaO₂	%	97,5 + 1,0	85,6 ± 3,6	83,8 ± 5,7	82,6 + 11	86,8 + 1,3
n = 5, x ± 5.0 p < 0,01 der Wert weicht vom Wert in der ersten Spalte ab. p < 0,01 der Wert weicht von der vorhergehenden Situation ab.

Claims

Verwendung einer gasförmigen Mischung bestehend aus NO und einem Inertgas (vorzugsweise N₂) für die Herstellung eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung persistierender pulmonaler Hypertonie bei Neugeborenen.
Verwendung wie in Anspruch 1 angegeben, wobei NO in besagtem inhalierbaren Medikament in einer Menge von mindestens 20 ppm und besonders bevorzugt mindestens 80 ppm vorliegt.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 angegeben, wobei die Konzentration von NO₂ in besagtem inhalierbaren Medikament bei weniger als 1 ppm gehalten wird.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegeben, wobei das inhalierbare Medikament eine Mischung umfasst, die NO, O₂ und N₂ enthält und vorzugsweise einen F_iO₂ von 0.21–0.99 aufweist.