DE60214392T2

DE60214392T2 - 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen

Info

Publication number: DE60214392T2
Application number: DE60214392T
Authority: DE
Inventors: Pier F. Ridgefield CIRILLO; R. Eugene Ridgefield HICKEY
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-05-25
Also published as: JP2004534787A; CA2446193C; ATE338035T1; CA2446193A1; EP1414810B1; WO2002098869A2; DE60214392D1; EP1414810A2; US6720321B2; MXPA03011006A; AU2002310156A1; JP4424983B2; WO2002098869A3; US20030100608A1; ES2269709T3

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf neue 1,4-disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen der Formel (I):
worin A, L, J und Q der Formel (I) nachfolgend definiert sind. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Produktion von Cytokinen, die in inflammatorischen Prozessen involviert sind und sind somit zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen, die Entzündungen umfassen, wie chronische Entzündungserkrankungen, geeignet. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-1 (IL-1) sind wichtige biologische Einheiten, die gemeinsam als pro-inflammatorische Cytokine bezeichnet werden. Diese, zusammen mit mehreren anderen damit in Zusammenhang stehenden Molekülen, vermitteln die inflammatorische Reaktion, die mit der immunologischen Erkennung von infektiösen Mitteln verbunden ist. Die inflammatorische Reaktion spielt eine wichtige Rolle bei der Begrenzung und Kontrolle pathogener Infektionen.
Erhöhte Level von pro-inflammatorischen Cytokinen sind ebenfalls mit einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen, wie toxischem Schocksyndrom, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Diabetes und inflammatorischen Darmerkrankungen, verbunden (Dinarello, C. A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6: 51). Bei diesen Erkrankungen erschweren oder verursachen chronische Erhöhung der Inflammation viel der beobachteten Pathophysiologie. Beispielsweise dringen inflammatorische Zellen in rheumatoides synoviales Gewebe ein, woraus die Zerstörung von Knorpel und Knochen resultiert (Koch, A.E. et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28–38). Studien haben vorgeschlagen, dass durch Cytokine vermittelte inflammatorische Ände rangen in der Pathogenese von Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PCTCA) beteiligt sein können (Tashiro, H. et al., März 2001, Coron Artery Dis 12(2): 107–13). Ein wichtiger und akzeptierter therapeutischer Ansatz für potentielle Arzneistoff-Intervention bei diesen Erkrankungen ist die Reduktion von pro-inflammatorischen Cytokinen, wie TNF (ebenfalls Bezug genommen auf seine sekretierte zellfreie Form als TNFα) und IL-1β. Eine Anzahl von Anti-Cytokin-Therapien ist derzeit im klinischen Versuch. Die Wirksamkeit wurde mit einem gegen TNFα gerichteten monoklonalen Antikörper in einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen gezeigt (Heath, P. "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody", IBC Meeting an Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24.–25. April 1997). Diese umfassen die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Chrohnscher Erkrankung und Colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C. et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334–342, und Stack, W.A. et al., 1997, Lancet 349: 521–524). Vom monoklonalen Antikörper wird angenommen, dass er durch Binden sowohl an das lösliche TNFα als auch das Membran-gebundene TNFα funktioniert.
Ein löslicher TNFα-Rezeptor wurde hergestellt, der mit TNFα wechselwirkt. Der Ansatz ist ähnlich zu dem oben beschriebenen für die gegen TNFα gerichteten monoklonalen Antikörper; beide Mittel binden an lösliches TNFα und reduzieren somit dessen Konzentration. Eine Version dieses Konstrukts, bezeichnet als Enbrel (Immunex, Seattle, WA), demonstrierte jüngst Wirksamkeit im klinischen Versuch der Phase III für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Eine andere Version des TNFα-Rezeptors Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) hat Wirksamkeit in verschiedenen Tiermodellen für allergische Lungeninflammation und akute Lungenverletzung gezeigt. Ro 45-2081 ist ein rekombinantes chimäres Molekül, konstruiert aus dem löslichen 55 kDa Human-TNF-Rezeptor, fusioniert an die Gelenkregion des schwerkettigen IgG1-Gens und exprimiert in eukaryotischen Zellen (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
IL-1 wurde als ein immunologisches Effektormolekül mit einer großen Anzahl von Erkrankungsprozessen in Zusammenhang gebracht. Der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) wurde in klinischen Versuchen am Menschen untersucht. Die Wirksamkeit für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Antril, Amgen) wurde gezeigt. In einem klinischen Versuch der Phase III am Menschen reduzierte IL-1ra die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit septischem Schocksyndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoarthritis ist eine langsam fortschreitende Erkrankung, gekennzeichnet durch die Zerstörung des artikulären Knorpels. IL-1 wird in synovialer Flüssigkeit und in der Knorpelmatrix von osteoarthritischen Gelenken detektiert. Von Antagonisten von IL-1 wurde gezeigt, dass sie den Abbau von Knorpelmatrix-Komponenten in einer Vielzahl von experimentellen Modellen von Arthritis herabsetzen (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Stickoxid (NO) ist ein Mediator von kardiovaskulärer Home ostase, Neuotransmission und Immunfunktion. Jüngst wurde gezeigt, dass es wichtige Effekte in der Modulation der Knochenremodellierung aufweist. Cytokine, wie IL-1 und TNF, sind potente Stimulatoren der NO-Produktion. NO ist ein wichtiges regulatorisches Molekül im Knochen mit Effekten auf Zellen der Osteoblast- und Osteoclast-Abstammung (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Die Förderung der β-Zellzerstörung, die zu Insulin-abhängiger Diabetes mellitus führt, zeigt Abhängigkeit von IL-1. Ein Teil dieses Schadens kann durch andere Effektoren, wie Prostaglandine und Thromboxane vermittelt werden. IL-1 kann dieses Verfahren durch Kontrollieren des Levels sowohl von Cyclooxygenase II als auch induzierbarer Stickoxid-Synthetase-Expression beeinflussen (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
Von Inhibitoren der Cytokin-Produktion wird erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase-(COX-2)-Expression blockieren. Von COX-2-Expression wurde gezeigt, dass diese durch Cytokine ansteigt, und es wird angenommen, dass die Isoform von Cyclooxygenase für die Entzündung verantwortlich ist (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von Inhibitoren von Cytokinen, wie IL-1, erwartet werden, dass diese Wirksamkeit gegen diese gängigerweise mit COX-Inhibitoren, wie den bekannten NSAIDs, behandelten Störungen, zeigen. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz genauso wie Inflammationssymptome und kardiovaskuläre Erkrankung.
Die Zunahme mehrerer Cytokine wurde während einer aktiven inflammatorischen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) gezeigt. Ein mucosales Ungleichgewicht von intestinalem IL-1 und IL-1ra liegt bei Patienten mit IBD vor. Die ungenügende Produktion von endogenem IL-1ra kann zur Pathogenese von IBD beitragen (Cominelli et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Alzheimer-Erkrankung wird durch die Gegenwart von β-Amyloidprotein-Abscheidungen, neurofibrilläre Veränderungen (neurofibrillary tangles, NFT) und cholinerge Fehlfunktionen durch die gesamte hippocampale Region gekennzeichnet. Der strukturelle und metabolische Schaden, der bei der Alzheimer-Erkrankung gefunden wird, geht möglicherweise auf eine anhaltende Erhöhung von IL-1 zurück (Holden et al., 1995, Med Hypotheses 45, 559). Eine Rolle von IL-1 in der Pathogenese des Human-Immundefizienz-Virus (HIV) wurde identifiziert. IL-1ra zeigte eine klare Beziehung zu akuten inflammatorischen Effekten genauso wie zu verschiedenen Krankheitsstadien in der Pathophysiologie der HIV-Infektion (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 und TNF sind beide in der periodontalen Erkrankung involviert. Der destruktive Prozess, der mit der periodontalen Erkrankung in Zusammenhang steht, kann auf eine Fehlregulation von sowohl IL-1 als auch TNF zurückgehen (Howells, 1955, Oral Dis. 1, 266).
Pro-inflammatorische Cytokine, wie TNFα und IL-1β, sind ebenfalls wichtige Mediatoren von septischem Schock und damit verbundener kardiopulmonarer Fehlfunktion, akutem respiratorischen Distress-Syndrom (ARDS) und multiplem Organversagen. In einer Studie von Patienten, die sich wegen Sepsis im Krankenhaus vorstellten, wurde eine Korrelation zwischen TNFα und IL-6-Leveln und septischen Komplikationen gefunden (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). TNFα wurde ebenfalls mit Kachexie und Muskeldegradation, assoziiert mit einer HIV-Infektion, in Zusammenhang gebracht (Landiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Obesität ist mit einem erhöhten Auftreten von Infektion, Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung verbunden. Abnormalitäten in der TNFα-Expression wurden für jeden der obigen Zustände beobachtet (Loffreda et al., 1998, FASER J. 12, 57). Es wurde vorgeschlagen, dass erhöhte Levels von TNFα in andere Störungen im Zusammenhang mit dem Essen, wie Anorexie und Bulimie nervosa, involviert sind. Pathophysiologische Parallelen werden zwischen Anorexie nervosa und Kachexie-Krebs gezogen (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Von einem Inhibitor der TNFα-Produktion, HU-211, wurde gezeigt, dass er den Ausgang von geschlossenen Hirnverletzungen in einem experimentellen Modell verbessert (Shohami et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Von Arteriosklerose ist bekannt, dass sie eine inflammatorische Komponente aufweist und von Cytokinen, wie IL-1 und TNF, wird angenommen, dass sie die Erkrankung fördern. In einem Tiermodell wurde von einem IL-1-Rezeptorantagonist gezeigt, dass er die streifenförmige Fettbildung inhibiert (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
TNFα-Level sind in den Luftwegen von Patienten mit chronisch-obstruktiver pulmonarer Erkrankung erhöht, und es kann zur Pathogenese dieser Erkrankung beitragen (M.A. Highem et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). Das Zirkulieren von TNFα kann ebenfalls zu Gewichtsverlust beitragen, der mit dieser Erkrankung in Zusammenhang steht (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179). Von erhöhten TNFα-Leveln wurde festgestellt, dass sie mit kongestivem Herzversagen bzw. Stauungsinsuffizienz in Zusammenhang stehen, und der Level wurde mit der Schwere der Erkrankung korreliert (A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Zusätzlich wurde TNFα mit Reperfusionsverletzung der Lunge (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), der Niere (Lemay et al., 2000, Tranplantation, 69, 959) und des Nervensystems (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192) in Zusammenhang gebracht.
TNFα ist ebenfalls ein potentes osteoclastogenes Mittel und ist bei der Knochenresorption und bei Erkrankungen im Zusammenhang mit der Knochenresorption involviert (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Es wurde ebenfalls gefunden, dass es in Chondrozyten von Patienten mit traumatischer Arthritis hochgradig exprimiert wird (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). Von TNFα wurde ebenfalls gezeigt, dass es eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von Glumerulonephritis hat (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625).
Die abnormale Expression von induzierbarer Stickoxid-Synthetase (iNOS) wurde mit Bluthochdruck bei einer Ratte mit spontanem Bluthochdruck in Zusammenhang gebracht (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 spielt eine Rolle bei der Expression von iNOS und kann daher ebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese von Bluthochdruck spielen (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
Von IL-1 wurde ebenfalls gezeigt, dass es Uveitis in Ratten induziert, welches mit IL-1-Blockern inhibiert werden konnte (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Von Cytokinen, einschließlich IL-1, TNF und GM-CSF, wurde gezeigt, dass sie die Proliferation von akuten myeloischen Leukämie-Blasten stimulieren (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Von IL-1 wurde gezeigt, dass es für die Entwicklung sowohl reizender als auch allergischer Kontaktdermatitis wesentlich ist. Epikutane Erregung kann durch die Verabreichung eines monoklonalen anti-IL-1-Antikörpers vor der epikutanen Applikation eines Allergens verhindert werden (Muller et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Aus IL-1-Knockout-Mäusen erhaltene Daten geben die kritische Einbeziehung dieses Cytokins in Fieber an (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Eine Vielzahl von Cytokinen, einschließlich TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, initiieren die Akutphasenreaktion, die in Fieber, Malaise, Myalgie, Kopfschmerzen, zellularem Hypermetabolismus und multipler Endokrin- und Enzymreaktionen stereotypisiert ist (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Die Produktion dieser inflammatorischen Cytokine folgt schnell auf Trauma oder Invasion pathogener Organismen.
Andere pro-inflammatorische Cytokine wurden mit einer Vielzahl von Krankheitszuständen korreliert. IL-8 korreliert mit Zufluss von Neutrophilen zu Inflammations- oder Verletzungsstellen. Blockierende Antikörper gegen IL-8 haben eine Rolle für IL-8 in neutrophilassoziierter Gewebeverletzung bei akuter Entzündung gezeigt (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Daher kann ein Inhibitor der IL-8-Produktion bei der Behandlung von Erkrankungen, vorherrschend vermittelt durch Neutrophile, wie Schlaganfall und Myokardinfarkt, alleine oder gefolgt von thrombolytischer Therapie, thermischer Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), multipler Organverletzung nach Trauma, akute Glomerulonephritis, Dermatosen mit akuten inflammatorischen Komponenten, akute eitrige Meningitis oder anderen Störungen des Zentralnervensystems, Hämodialyse, Leukophorese, mit Granulozyten-Transfusion assoziierte Syndrome und nekrotisierende Enterocolitis, verwendbar sein.
Rhinovirus steuert die Erzeugung von verschiedenen pro-inflammatorischen Cytokinen, in erster Linie IL-8, was in symptomatischen Erkrankungen, wie akuter Rhinitis, resultiert (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Andere Erkrankungen, die durch IL-8 bewirkt werden, umfassen myokardiale Ischämie und Reperfusion, inflammatorische Darmerkrankung und viele andere.
Das pro-inflammatorische Cytokin-IL-6 wurde mit der akuten Phasenreaktion in Verbindung gebracht. IL-6 ist ein Wachstumsfaktor in einer Anzahl von onkologischen Erkrankungen, einschließlich multipler Myelome, und verwandter Plasma-Zelldyskrasiase (Trenn et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Von diesen wurde ebenfalls gezeigt, dass es einen wichtigen Inflammationsmediator im Zentralnervensystem darstellt. Erhöhte Level von IL-6 wurden bei mehreren neurologischen Störungen, einschließlich AIDS-Dementia-Komplex, Alzheimer-Erkrankung, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, ZNS-Trauma und viraler und bakterieller Meningitis gefunden (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 spielt ebenfalls eine bedeutende Rolle bei der Osteoporose. In Mäusemodellen wurde gezeigt, dass es die Knochenresorption beeinflusst und Osteoclast-Aktivität induziert (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Merkliche Cytokin-Unterschiede, wie die IL-6-Levels, existieren in vivo zwischen Osteoclasten von normalen Knochen und Knochen von Patienten mit Paget-Erkrankung (Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Von einer Anzahl von Cytokinen wurde gezeigt, dass sie in Kachexie-Krebs involviert sind. Die Schwere der Schlüsselparameter von Kachexie kann durch Behandlung mit Anti-IL-6-Antikörpern oder mit IL-6-Rezeptorantagonisten reduziert werden (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Mehrere infektiöse Erkrankungen, wie Influenza, geben IL-6 und IFNα als Schlüsselfaktoren sowohl bei der symptomatischen Bildung als auch in der Wirtsabwehr an (Hayden et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). Überexpression von IL-6 wurde in der Pathologie einer Anzahl von Erkrankungen, einschließlich multiplem Myeloma, rheumatoider Arthritis, Castlemans-Erkrankung, Psoriasis und postmenopausaler Osteoporose in Zusammenhang gebracht (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Verbindungen, die mit der Produktion von Cytokinen, einschließlich IL-6 und TNF, interferierten, waren beim Blockieren einer passiven kutanösen Anaphylaxis (PCA) in Mäusen effektiv (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF ist ein weiteres pro-inflammatorisches Cytokin mit Relevanz für eine Anzahl von therapeutischen Erkrankungen. Es beeinflusst nicht nur die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen, sondern reguliert auch mehrere andere Zellen, die in akuter und chronischer Entzündung involviert sind. Die Behandlung mit GM-CSF wurde bei einer Anzahl von Erkrankungszuständen, einschließlich Brandwundenheilung, Hauttransplantationsauflösung genauso wie cytostatisch und radiotherapeutisch induzierter Mucositis versucht (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF scheint ebenfalls eine Rolle bei der Replikation von Human-Immunodefizienz-Virus (HIV) in Zellen von Makrophagen-Abstammung mit Relevanz für die AIDS-Therapie zu spielen (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62; 41). Bronchiales Asthma wird durch einen inflammatorischen Prozess in den Lungen charakterisiert. Involvierte Cytokine umfassen neben anderen GM-CSF (Lee, 1998, J R Coll Pysicians Lond 32, 56).
Interferon γ (IFN γ) wird mit einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Es wird in Verbindung gesetzt mit erhöhter Collagen-Abscheidung, d.h. einem zentralen histopathologischen Merkmal der Graft-versus-Host-Erkrankung (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Nach Nierentransplantation wurde bei einem Patienten akute myeloische Leukämie diagnostiziert. Retrospektive Analyse von Cytokinen in peripherem Blut zeigten erhöhte Level von GM-CSF und IFN γ. Diese erhöhten Level stimmten mit einem Anstieg der weißen Blutzellzahl im peripheren Blut überein (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Die Entwicklung von Insulin-abhängiger Diabetes (Typ I) kann mit der Akkumulation von T-Zellen-produziertem IFN γ in Pankreas-Inselzellen korreliert werden (Ablumunits et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN γ, zusammen mit TNF, IL-2 und IL-6, führt zur Aktivierung der meisten peripheren T-Zellen vor der Entwicklung von Läsionen im zentralen Nervensystem für Erkrankungen, wie multiple Sklerose (MS) und AIDS-Dementia-Komplex (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Arteriosklerose-Läsionen resultieren in arterieller Erkrankung, die zu kardialem und zerebralem Infarkt führen kann. Viele aktivierte Immunzellen liegen in diesen Läsionen vor, hauptsächlich T-Zellen und Makrophagen. Diese Zellen erzeugen große Mengen an pro-inflammatorischen Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IFN γ. Von diesen Cytokinen nimmt man an, dass sie bei der Unterstützung der Apoptose oder programmiertem Zelltod der umgebenden vaskulären glatten Muskelzellen, resultierend in arteriosklerotischen Läsionen, involviert sind (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Allergische Subjekte produzieren mRNA, spezifisch für IFN γ, folgend einem Angriff mit Vespula venom (Bonay et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). Von der Expression einer Anzahl von Cytokinen, einschließlich IFN γ, wurde gezeigt, dass diese nach einem verzögerten Typ einer Hypersensitivitätsreaktion zunimmt, was eine Rolle für IFN γ in atopischer Dermatitis angibt (Szepietowski et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Histopathologische und immunohistologische Studien wurden im Falle von tödlicher zerebraler Malaria durchgeführt. Ein Beleg für erhöhtes IFN γ neben anderen Cytokinen wurde beobachtet, was auf eine Rolle in dieser Erkrankung hindeutet (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Die Wichtigkeit von freien radikalischen Spezies in der Pathogenese von verschiedenen Infektionserkrankungen wurde etabliert. Der Stickstoffoxid-Syntheseweg wird als Reaktion auf Infektion mit verschiedenen Viren über die Induktion von pro-inflammatorischen Cytokinen, wie IFN γ, aktiviert (Akaike et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Patienten, die chronisch mit Hepatitis B-Virus (HBV) infiziert sind, können Zirrhosen und hepatozelluläre Karzinome entwickeln. Virale Genexpression und Replikation in HBV-transgenen Mäusen kann durch einen post-transkriptionellen Mechanismus, vermittelt durch IFN γ, TFN und IL-2, unterdrückt werden (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFN γ kann selektiv Cytokin-induzierte Knochenresorption inhibieren. Es scheint dies über die Vermittlung von Stickoxid (NO) zu erfolgen, welches ein wichtiges regulatorisches Molekül bei der Knochenremodulierung ist. NO kann als ein Mediator von Knochenerkrankungen für derartige Erkrankungen involviert sein, wie: rheumatoide Arthritis, Tumor-assoziierte Osteolyse und postmenopausale Osteoporose (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Studien an Mäusen mit Gendefizienz haben gezeigt, dass die IL-12-abhängige Produktion von IFN γ bei der Kontrolle von frühem parasitären Wachstum kritisch ist. Obwohl dieses Verfahren von Stickoxid unabhängig ist, scheint die Kontrolle von chronischer Infektion NO-abhängig zu sein (Alexander et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). NO ist ein wichtiger Vasodilator und überzeugende Belege existieren für dessen Rolle bei kardiovaskulärem Schock (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN γ ist für die Progression von chronischer intestinaler Entzündung bei derartigen Erkrankungen, wie Crohnscher Erkrankung und inflammatorischer Darmerkrankung (IBD), vermutlich durch die Vermittlung von CD4+-Lymphozyten, möglicherweise des TH1-Phenotyps, erforderlich (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Ein erhöhter Level von Serum IgE ist mit verschiedenen atopischen Erkrankungen, wie Bronchialasthma und atopischer Dermatitis, assoziiert. Der Level von IFN γ wurde mit Serum IgE negativ korreliert, das darauf hindeutet, dass IFN γ in atopischen Patienten eine Rolle spielt (Teramoto et al. 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
Die WO 01/01986 offenbart besondere Verbindungen, von denen behauptet wird, dass sie die Fähigkeit haben, TNFα zu inhibieren. Die offenbarten spezifischen Inhibitoren unterscheiden sich strukturell von den neuen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nachfolgend offenbart sind. Von bestimmten Verbindungen, die in WO 01/01986 offenbart sind, wird angegeben, dass sie bei der Behandlung der folgenden Erkrankungen wirksam sein sollen: Dementia, assoziiert mit HIV-Infektion, Glaukome, optische Neuropathie, optische Neuritis, Retinal-Ischämie, Laser-induzierter optischer Schaden, Operations- oder Traumainduzierte proliferative Vitreoretinopathie, zerebrale Ischämie, Hypoxie-Ischämie, Hypoglykämie, Domoinsäure-Vergiftung, Anoxie, Kohlenmonoxid- oder Mangan- oder Cyanidvergiftung, Huntingtonsche Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Meningitis, multiple Sklerose und andere demyeliniserende Erkrankungen, amyotrophe Lateralsklerose, Kopf- und Rückmarkstrauma, Anfälle, Konvulsionen, olivopontozerebellare Atrophie, neuropathische Schmerzsyndrome, Diabetes-Neuropathie, HIV-bezogene Neuropathie, MERRF- und MELAS-Syndrome, Lebersche Erkrankung, Wernickesche Enzephalopathie, Rett-Syndrom, Homocysteinurie, Hyperprolinämie, Hyperhomocysteinämie, nicht-ketotische Hyperglycinämie, Hydroxybuttersäureaminoazidurie, Sulfitoxidase-Defizienz, kombinierte Systemerkrankung, Bleienzephalopathie, Tourett-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Arzneimittelsucht, Arzneimitteltoleranz, Arzneimittelabhängigkeit, Depression, Angst und Schizophrenie. Die WO 02/32862 offenbart, dass Inhibitoren von pro-inflammatorischen Cytokinen, einschließlich TNFα, angeblich für die Behandlung akuter und chronischer Entzündung in der Lunge, verursacht durch Inhalation von Rauch, wie Zigarettenrauch, verwendbar sein soll.
Verbindungen, die die Freisetzung von einem oder mehreren der zuvor erwähnten inflammatorischen Cytokinen modulieren, können bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Freisetzung dieser Cytokine in Zusammenhang stehen, verwendbar sein. Beispielsweise offenbart die WO 98/52558 Heteroarylharnstoffverbindungen, von denen angegeben wird, dass sie bei der Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen verwendbar sein sollen. Die WO 99/23091 offenbart eine weitere Klasse von Harnstoffverbindungen, die als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind. Die WO 99/32463 bezieht sich auf Arylharnstoffe und ihre Verwendung bei der Behandlung von Cytokin-Erkrankungen und durch proteolytische Enzym-vermittelte Erkrankungen. Die WO 00/41698 offenbart Arylharnstoffe, die bei der Behandlung von p38 MAP Kinase-Erkrankungen verwendbar sein sollen.
Das US-Patent Nr. 5 162 360 offenbart N-substituierte Aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffverbindungen, von denen beschrieben wird, dass sie für die Behandlung von Hypercholesterolämie und Arteriosklerose verwendbar sein sollen.
Die WO 01/36403 offenbart Harnstoff-Derivate als anti-inflammatorische Mittel.
Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände nutzbringend ist. Einige Protein-Therapeutika sind im letzten Teil der Entwicklung oder wurden zur Verwendung bei speziellen Erkrankungen zugelassen. Protein-Therapeutika sind teuer herzustellen und haben Bioverfügbarkeits- und Stabilitätsprobleme. Daher gibt es einen Bedarf für neue kleine Molekülinhibitoren für die Cytokin-Produktion mit optimierter Wirksamkeit, optimierten pharmakokinetischen und Sicherheits-Profilen.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände nützlich ist.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die die Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor, inhibieren.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen bereitzustellen, die bei Entzündungen einbezogen sind, wie chroni sche inflammatorische Erkrankung, unter Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen bereitzustellen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Im breitesten allgemeinen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
n 1 ist, so dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder zwei R₁ oder R₂;
p 0 oder 1 ist;
m 0,1 oder 2 ist;
der Ring A ist:
L ist:
Aryl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Piperidinyl, Benzimidazol, Piperazinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl;
wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Oxo, Hydroxy, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkylamino)carbonyl, NH₂C(O), C_1-6-Alkyl-S(O)_m oder Halogen substituiert ist;
J ist -CH₂- oder -CH₂CH₂-;
Q ist
Phenyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon oder Tetrahydropyranyl, wobei jedes gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, Phenyl, C_1-4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist;
R₁ ist
Phenyl, Benzyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholino, Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Thienyl, wobei jedes der zuvor genannten gegebenenfalls mit ein bis drei Phenyl, Naphthyl, einem Heterocyclus oder Heteroaryl, wie in diesem Absatz zuvor beschrieben, substituiert ist, C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, C_3-7-CycloalkylC_0-2-Alkyl, Bicyclopentanyl, Bicyclohexanyl, Bicycloheptanyl, Phenyl-C_1-5-alkyl, C_1-5-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-AlkylS(O)_m-, Naphthyl-C_1-5-alkyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitril, C_1-3-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Phenyloxy, Naphthyloxy, Heteroaryloxy oder Heterocyclooxy, worin der heterocyclische oder Heteroarylrest wie zuvor in diesem Absatz beschrieben ist, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Phenylamino, Naphthylamino, Heteroaryl- oder heterocyclisches Amino, worin der heteroaryl heterocyclische Rest wie zuvor in diesem Absatz beschrieben ist, NH₂C(O), ein Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-5-Alkyl-C(O)-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-5-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-5-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino-C_1-5-alkyl, Amino-S(O)₂ oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino-S(O)₂;
C_3-7-CycloalkylC_0-2-alkyl, Bicyclopentanyl, Bicyclohexanyl oder Bicycloheptanyl, jedes gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert;
C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert;
und
R₂ ist
ein C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, C_1-5-verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Carboxy, Nitril, Nitro, Halogen oder Amino.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wie unmittelbar zuvor beschrieben, bereitgestellt, und worin:
L ist
Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperidinyl, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Oxo, Hydroxy, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkylamino)carbonyl, NH₂C(O), C_1-6-Alkyl-S(O)_m oder Halogen substituiert;
Q ist
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon und Tetrahydropyranyl, jedes gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert;
R₁ ist
Phenyl, Benzyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Thienyl, wobei jedes der vorgenannten gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei C_1-6-verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, das gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, C_3-7-CycloalkylC_0-2-Alkyl, C_1-5-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-AlkylS(O)_m-, Halogen, C_1-3-Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, NH₂C(O) oder ein Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl;
C_3-7-CycloalkylC_0-2-alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert;
C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert;
und
R₂ ist
ein C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, C_1-5-verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Halogen oder Amino.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wie unmittelbar zuvor beschrieben, bereitgestellt, und worin:
n 1 ist, so dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl darstellt, das durch ein oder zwei R₁ oder R₂ substituiert ist;
L ist Piperidinyl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridinyl;
Q ist Tetrahydropyranyl oder Morpholinyl, die gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert sind;
R₁ ist
C_1-5-Alkyl, Phenyl, Benzyl, CyclohexylC_0-2-alkyl, CyclopentylC_0-2-alkyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl oder R₁ ist Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl oder C_1-3-Alkylsulfonyl;
und
R₂ ist C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen oder Amino.
In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wie unmittelbar zuvor beschrieben, bereitgestellt, und worin:
Q ist
Tetrahydropyran-4-yl oder Morpholin-4-yl, die gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert sind;
J ist -CH₂-;
R₁ ist
Neopentyl, tert-Butyl, sek-Butyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, CyclohexylC_0-1-alkyl, CyclopentylC_0-1-alkyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl oder R₁ ist Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Acyl, tert-Butoxycarbonyl oder C_1-2-Alkylsulfonyl;
R₂ ist Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder Amino; und
L ist Piperidin-3-yl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl.
Tabelle I enthält repräsentative Verbindungen der Erfindung, die gemäß der allgemeinen Verfahren und Beispiele in den nachfolgenden Abschnitten hergestellt werden können. TABELLE I

oder die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Bei allen hier in dieser Erfindung offenbarten Verbindungen soll es so verstanden werden, dass wenn die Nomenklatur in Konflikt mit der Struktur steht, die Verbindung durch die Struktur definiert ist.
Jegliche Verbindungen dieser Erfindung, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome können als Racemate oder racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und individuelle Diastereomere auftreten. Sämtliche derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen sein.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche derartige Tautomere.
Alle Begriffe, wie sie in dieser Beschreibung verwendet sind, sollen, sofern nicht anders angegeben, in ihrer allgemeinen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Beispielsweise ist "C_1-4-Alkoxy" ein C_1-4-Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sollen als verzweigt oder unverzweigt verstanden werden, wo dies strukturell möglich ist und sofern nicht anders angegeben. Andere spezifische Definitionen sind wie folgt:
Der Begriff "Aroyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden als "Benzoyl" oder "Naphthoyl".
Der Begriff "Carbocyclus" soll verstanden werden als aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome. Carbocyclen umfassen Kohlenwasserstoff-Ringe, enthaltend 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Diese Carbocyclen können entweder aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme sein. Die nicht-aromatischen Ringsysteme können einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugte Carbocyclen, sofern nicht anders angegeben, umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Cycloheptenyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Decahydronaphthyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl.
Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf stabile nicht-aromatische 4- bis 8-gliedrige (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) monocyclische oder nicht-aromatische 8- bis 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Reste, die entweder gesättigt oder ungesättigt sein können. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, bevorzugt 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Cyclus geknüpft sein, was in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Bevorzugte Heterocyclen, sofern nicht anders angegeben, umfassen, aber sind nicht beschränkt auf beispielsweise Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Tetramethylensulfonyl, Tetramethylensulfoxidyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyridinyl, Homopiperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxazinyl, Dihydropyranyl, Oxocanyl, Heptacanyl, Thioxanyl und Dithianyl.
Der Begriff "Heteroaryl" soll verstanden werden als ein aromatischer 5- bis 8-gliedriger monocyclischer oder 8- bis 11-gliedriger bicyclischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S. Enthalten sind die partiell oder vollständig gesättigten Derivate hiervon. Derartige Heteroaryle, sofern nicht anders angegeben, umfassen: Pyridinyl, Pyridonyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinoyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzopyrazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Benzooxazolonyl, Benz[1,4]oxazin-3-on-yl, Benzodioxolyl, Benz[1,3]dioxol-2-on-yl, Tetrahydrobenzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Indolonyl, Indolinonyl und Phthalimidyl.
Der Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, soll so verstanden werden, dass er Atome außer Kohlenstoff, wie O, N, S und P, bezeichnet.
Der Begriff "Aryl", wie hier verwendet, sofern nicht anders angegeben, soll verstanden werden als aromatischer Carbocyclus oder Heteroaryl, wie hier definiert.
Begriffe, die zu den obigen cyclischen Resten analog sind, wie Aryloxy, Heterocyclyloxy oder Heteroarylamin, sollen verstanden werden als Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, wie oben definiert, die an die jeweilige Gruppe gebunden sind.
Wie hier verwendet, umfasst "Stickstoff" und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel, und die quaternisierte Form jeglichen basischen Stickstoffs. Beispielsweise, wenn Y -S-C_1-6-Alkyl darstellt, sofern nicht anders angegeben, sollte dies verstanden werden, dass es -S(O)-C_1-6-Alkyl und -S(O)₂-C_1-6-Alkyl umfasst.
Der Begriff "Halogen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, sollte verstanden werden als Brom, Chlor, Fluor oder Iod. Die Definitionen "teilweise oder vollständig halogeniert", "substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen" umfassen beispielsweise Mono-, Di- oder Trihalogen-Derivate an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen. Für Alkyl wäre ein nicht-begrenzendes Beispiel -CH₂CHF₂, -CF₃ etc.
In sämtlichen Alkylgruppen oder Kohlenstoffketten, wo ein oder mehrere Kohlenstoffatome optional durch Heteroatome: O, S oder N ersetzt sind, sollte verstanden werden, dass, wenn N nicht substituiert ist, dann ist es NH, es sollte ebenfalls verstanden werden, dass die Heteroatome entweder endständige Kohlenstoffatome oder innere Kohlenstoffatome in einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette ersetzen können. Derartige Gruppen können, wie hier zuvor beschrieben, substituiert sein durch Gruppen, wie Oxo, um zu Definitionen zu führen, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf: Alkoxycarbonyl, Acyl, Amido und Thioxo.
Die Verbindungen der Erfindung sind nur jene, die als "chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden wird. Beispielsweise ist eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" haben würde, oder ein "Carbanion", keine Verbindung, die von der Erfindung in Betracht gezogen werden.
Die Erfindung umfasst pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I).
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren und Basen. Beispiele von geeigneten Säuren umfassen Chlorwasserstoff- bzw. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren. Andere Säuren, wie Oxalsäure, wenn diese an sich pharmazeutisch nicht akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte verwendbar sind, um die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze zu erhalten, eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen, umfassen Alkalimetall-(z.B. Natrium), Erdalkalimetall-(z.B. Magnesium-), Ammonium- und N-(C_1-4-Alkyl)₄ ⁺-Salze.
VERFAHREN DER VERWENDUNG
Gemäß der Erfindung werden Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt. Die Verbindungen der Erfindung blockieren effektiv inflammatorische Cytokin-Produktion von Zellen. Die Inhibierung der Cytokin-Produktion ist ein attraktives Mittel zur Verhinderung und Behandlung einer Vielzahl von Cytokin-vermittelten Erkrankungen oder Zuständen, die mit übermäßiger Cytokin-Produktion in Zusammenhang stehen, z.B. Erkrankungen und pathologische Zustände, die Entzündung einbeziehen. Somit sind die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung derartiger Zustände verwendbar. Diese umfassen Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, traumatische Arthritis, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Glomerulonephritis, Reperfusionsverletzung, Sepsis, Knochenresorptionserkrankungen, einschließlich Osteoporose, chronische obstruktive pulmonare Erkrankung, kongestiver Herzfeh ler bzw. Stauinsuffizienz, Alzheimer-Erkrankung, Arteriosklerose, toxisches Schocksyndrom, Asthma, Kontaktdermatitis, perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) und Insulin-abhängige Diabetes mellitus.
Zusätzlich wird von den Verbindungen der Erfindung, die Inhibitoren der Cytokin-Produktion darstellen, erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase-(COX-2)-Expression blockieren. Von der COX-2-Expression wurde gezeigt, dass sie; durch Cytokine erhöht wird, und es wird angenommen, dass es die Isoform der Cyclooxygenase ist, die für die Entzündung verantwortlich ist (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von den neuen vorliegenden Verbindungen erwartet werden, dass sie die Wirksamkeit gegenüber derartigen Störungen, die gängigerweise mit COX-Inhibitoren, wie den gängigen NSAIDs behandelt werden, Wirksamkeit zeigen. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz genauso wie Inflammationssymptome und kardiovaskuläre Erkrankung.
Wie beim Hintergrund der Erfindung diskutiert, spielt IL-8 eine Rolle im Einfließen von Neutrophilen in Inflammations- oder Verletzungsstellen. Daher können in noch einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Erkrankungen, vermittelt vorherrschend durch Neutrophile, wie Schlaganfall und Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermischer Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), multiplen Organverletzungen nach Trauma, akuter Glomerulonephritis, Dermatosen mit akuten inflammatorischen Komponenten, akuter eitriger Meningitis oder anderen Störungen des zentralen Nervensystems, Hämodialyse, Leukopherese, Granulozyt-Transfusion-assoziierte Syndrome und nekrotisierende Enterocolitis verwendbar sein.
Für die therapeutische Verwendung können die Verbindungen der Erfindung in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in jeder herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen, die die Stabilität der Inhibitoren vergrößern, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese in bestimmten Ausführungsformen, erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität vergrößern, Ergänzungstherapien bereitstellen und dergleichen, einschließlich anderer aktiver Bestandteile, verabreicht werden. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika, wodurch mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn derartige Mittel als Monotherapien verwendet werden, verhindert werden. Die Verbindungen der Erfindung können physikalisch mit den herkömmli chen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend derartige Kombinationen von Verbindungen, mindestens etwa 5%, aber bevorzugter mindestens etwa 20%, einer Verbindung der Formel (I) (Gew./Gew.), oder eine Kombination hiervon. Der optimale Prozentsatz (Gew./Gew.) einer Verbindung der Erfindung kann variieren und liegt innerhalb des Könnens des Fachmanns im Stand der Technik. Alternativ können die Verbindungen getrennt verabreicht werden (entweder nacheinander oder parallel). Eine getrennte Dosierung ermöglicht größere Flexibilität im Dosierungssystem.
Wie oben erwähnt, umfassen Dosierungsformen der Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Durchschnittsfachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte, und Substanzen auf Cellulosebasis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Capletten, Flüssigkeit, Lösung, Suspension, Emulsion, Pastillen, Sirup, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungslevel und -anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Durchschnittsfachmann im Stand der Technik aus verfügbaren Verfahren und Techniken, die für spezielle Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosierungslevel von etwa 1 bis 1.000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichen kann, können pro Tag bis zu fünf Dosen gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2.000 mg/Tag erforderlich sein. Wie es der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können, abhängig von besonderen Faktoren, niedrigere oder höhere Dosen erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierungs- und Behandlungssysteme von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, Schwere und Verlauf der Patientenstörung oder Disposition hierfür und die Beurteilung des behandelten Arztes.
Damit diese Erfindung noch vollständiger verstanden wird, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele sind zum Zwecke der Veranschaulichung bevorzugter Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Beispiele, die folgen, sind veranschaulichend, und wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt wird, können besondere Reagentien und Bedingungen für individuelle Ver bindungen ohne übermäßige Versuche modifiziert werden. Im nachfolgenden Schema verwendete Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder einfach aus kommerziell erhältlichen Materialien durch den Fachmann herstellbar.
ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
Die Erfindung liefert zusätzlich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Erfindung können durch nachfolgend dargestellte allgemeine Verfahren und Beispiele, und Verfahren, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. In dieser Hinsicht kann weiterhin auf die US-Patente Nr. 6 319 921 und 6 358 945 sowie die US-Patentanmeldungen Nrn. 09/714 539 , 09/611 109 , 09/698 442 , 09/834 797 und 09/902 085 sowie die US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/283 642 verwiesen werden. In allen Schemata soll "G" in den nachfolgend gezeigten Formeln die Bedeutung der Cycloalkylgruppe haben:
das in der Formel (I) gezeigt ist; und Ar in der Definition von "G" in den nachfolgenden Formeln soll die Bedeutung der carbocyclischen Gruppe:
haben, die in der Formel (I) der oben hier beschriebenen Erfindung gezeigt ist.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren A, B, C oder D, wie in Schema I veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema I Verfahren A
Verfahren B
Verfahren C
Verfahren D
In Verfahren A wird eine Mischung eines Amins der Formel (Iia) und ein Arylisocyanat der Formel (III) in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan oder Ethylacetat, gelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 und 45°C, bevorzugt bei 25°C, für 2 bis 24 Stunden gerührt und die flüchtigen Bestandteile entfernt. Die Reinigung des Rests durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat/Hexan, Ethylacetat/MeOH, THF/Petrolether, Et-OH/Wasser oder durch Silikagelchromatographie, beispielsweise unter Verwendung von Hexanen und Ethylacetat als Eluent, liefert das Produkt der Formel (I) oder Vorläufer hiervon.
Im Verfahren B wird ein Amin der Formel (IIa) in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, gelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Die Mischung wird mit wässerigem Alkali, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, verdünnt, in einem Eisbad gekühlt, und Phosgen zugegeben. Die Mischung wird für 5 bis 30 Minuten stark gerührt, wobei 10 Minuten bevorzugt sind. Die organische Schicht wird mit Mitteln, wie MgSO₄ oder Na₂SO₄ getrocknet und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, um das entsprechende Isocyanat bereitzustellen. Das Isocyanat und Arylamin IV werden in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan und Methylenchlorid oder Ethylacetat, gemischt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 und 45°C, bevorzugt bei 25°C, für 2 bis 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt. Die Reinigung des Rests durch Umkristallisieren oder Silikagelchromatographie, wie oben, liefert das Produkt der Formel (I) oder Vorläufer hiervon.
Das erforderliche Isocyanat kann ebenfalls aus der Carboxylsäure G-CO₂H durch Umsetzung mit einem Chlorformiat, wie Ethylchlorformiat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa 0°C hergestellt werden. Das resultierende gemischte Anhydrid wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumazid behandelt. Das Erhitzen einer Lösung des resultierenden Acylazids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei etwa Rückfluss, resultiert in einer Curtius-Umlagerung, was das Isocyanat G-N=C=O in situ liefert. Bevorzugt kann das Isocyanat hergestellt werden durch Behandlung von G-CO₂H mit Diphenylphosphorazidat und einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DME, um das Acylazid zu bilden, gefolgt von Erhitzen, um die Curtius-Umlagerung zu beenden.
Im Verfahren C wird ein Amin der Formel (IIa) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Lösungsmittel, gelöst, das Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan umfasst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Eine geeignete Base, wie Triethylamin, kann zugegeben werden, gefolgt von einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, wie t-Butylchlorformiat oder Phenylchlorformiat (gezeigt). Die Mischung wird zwischen 0 und 85°C, bevorzugt bei Rückflusstemperatur, für 2 bis 24 Stunden gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, um das Carbamat (V) zu liefern. Das Carbamat und Arylamin IV werden in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Ethylacetat gemischt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 und 110°C, bevorzugt bei Rückflusstemperatur, für 2 bis 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt. Die Reinigung des Rests, wie oben, liefert das Produkt der Formel (I) oder Vorläufer hiervon. Dieses Verfahren kann ebenfalls im umgekehrten Sinn, wie durch Verfahren D veranschaulicht, durchgeführt werden.
Im Verfahren D wird ein Arylamin der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, gelöst. Ein geeignetes Alkyl- oder Arylchlorformiat, wie t-Butylchlorformiat oder Phenylchlorformiat (gezeigt), wird zugegeben. Die Mischung wird zwischen 0 und 85°C, bevorzugt bei 0°C, für 2 bis 24 Stunden gerührt, wobei nach dieser Zeit die Reaktion mit wässerigem gesättigtem Natriumbicarbonat abgebrochen wird. Extraktionen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, liefern das Carbamat Va nach Konzentrieren. Das Carbamat und Amin IIa werden in einem nicht-protischen wasserfreien Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Ethylacetat, gemischt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Mischung wird zwischen 0 und 110°C, bevorzugt bei 0°C, für 2 bis 48 Stunden in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. PS-Trisamin- und PS-Isocyanatharze werden zugegeben und die Reaktionsmischung für 3 Tage geschüttelt. Filtration und Konzentrierung liefert das Produkt der Formel (I) oder Vorläufer hiervon.
Die Amin-Zwischenprodukte der Formel (IIa) sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) mit n = 1 können durch Verfahren B über das Isocyanat, wie in Schema II veranschaulicht, hergestellt werden. Ein Aldehyd, der R₁ (oder R₂) (VI) trägt, wird mit Carbethoxymethylentriphenylphosphoran in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, behandelt, um den α,β-ungesättigten Ester VII bereitzustellen. Behandlung mit Diazomethan in Gegenwart von Palladium(II)-acetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethanether, liefert bei etwa 0°C bis Raumtemperatur den Cyclopropancarboxylsäureester VIII. Der Ester wird zur korrespondierenden Carboxylsäure IX hydrolysiert. Optional kann die Hydrolyse vor dem Cyclopropanierungsschritt durchgeführt werden. Die Carboxylsäure kann dann über eine Curtius-Umlagerung zum Isocyanat (X) umgewandelt werden und mit dem gewünschten Zwischenprodukt IV, wie zuvor für Verfahren B beschrieben, umgesetzt werden.
Schema II
Verfahren, durch die die Zwischenprodukte III und IV (Schema I) hergestellt werden können, sind im Stand der Technik bekannt. Mehrere Verfahren sind in den Patentanmeldungen, auf die oben verwiesen wird, beschrieben und veranschaulicht.
SYNTHESEBEISPIELE
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 4-[5-(4-Aminonaphthyl)pyridin-2-ylmethyl]morpholin
Zu einer gerührten Lösung von N-Boc-1-amino-4-bromnaphthalin (15,5 mMol) in wasserfreiem THF (40 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (47 mMol) zugegeben. Die resultierende gelb-grüne Lösung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt, dann in eine Lösung aus Trimethylborat (5,64 g, 54,2 mMol) in wasserfreiem THF (25 ml) bei –42°C transferiert. Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen, wie sich das Bad erwärmte. Nach Rühren für 16 Stunden wurde 5%ige wässerige Salzsäure (25 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die wässerige Schicht wurde mit NaCl gesättigt, und die Schichten wurden getrennt. Der wässerige Teil wurde mit Diethylether (3 × 60 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Bestandteile wurden mit 0,5 M NaOH (6 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten basischen Extrakte wurden mit 3 M HCl (~30 ml) auf ~ pH 2 angesäuert, und die Suspension mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten etherischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Lösungsmittel wurde ent fernt, um die Borsäure als beigen Feststoff (2,3 g) zu erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Diese Borsäure (0,70 mMol) und 5-Brom-2-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin (0,70 mMol) wurden in einer zweiphasigen Mischung aus Dimethoxyethan (2 ml) und 2 M wässerigem Na₂CO₃ (1 ml) gelöst. Die Reaktion wurde mit einem Strom aus N₂ für 15 Minuten gespült, der Pd-Katalysator wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden auf 85°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (10 ml) und EtOAc (75 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden aufgetrennt und der organische Teil wurde mit Salzlauge (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Säulenchromatographie ergab das Produkt als einen beigen Feststoff.
Dieses Material (0,50 mMol) wurde in 2 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und HCl wurde zugegeben (2,5 mMol). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Zur resultierenden Suspension wurde Diethylether (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Neutralisieren mit wässeriger NaOH und Filtration ergaben die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (100 mg).
BEISPIEL 2 1-[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethylpyridin-3-yl)naphthalin-1-yl]-Harnstoff
Diazomethan in Ether wurde durch portionsweises Zugeben von N-Nitroso-N-methyl-Harnstoff zu einer zweiphasigen Mischung von Ether (100 ml) und 2,5 M KOH in Wasser (150 ml) gebildet. Die Etherschicht wurde durch eine Pipette zu einer Lösung aus 3-Chlorzimtsäure (1,00 g, 5,48 mMol, 1 Äquivalent) und Palladium(II)-acetat (6 mg, 0,028 mMol, 0,005 Äquivalente) in Dichlormethan:Ether (1:2, 150 ml) bei 0°C transferiert. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis die dauerhaft gelbe Farbe in der Lösung erhalten blieb. Das Rühren wurde bei 0°C für 2,5 Stunden fortgesetzt, dann etwa 3 ml Essigsäure zugegeben, und man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und einmal mit Salzlauge. Es wurde dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und die Lösung im Vakuum entfernt. Der rohe trans-2-(3-Chlorphenyl)cyclopropancarboxylsäuremethylester (1,09 g, 5,17 mMol, 94%) wurde als gelbes Öl erhalten.
Der rohe cyclopropanierte Ester von oben (1,09 g, 5,17 mMol) wurde in 30 ml MeOH gelöst und mit 15 ml 2 M wässeriger NaOH-Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Sie wurde dann in einem Rotationsverdampfer platziert, um das MeOH zu entfernen. Die verbliebene Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Ether (15 ml) gewaschen, dann mit 5 M wässeriger Salzsaure-Lösung angesäuert. Das Produkt wurde mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 792 mg 2-(3-Chlorphenyl)cyclopropancarboxylsäure als einen weißen Feststoff (4,03 mMol, 78% Ausbeute) zu ergeben.
Diphenylphosphorazidat (0,21 ml, 0,98 mMol, 1,1 Äquivalente) und Triethylamin (0,18 ml, 1,26 mMol, 1,4 Äquivalente) wurden zu einer Lösung der Cyclopropylsäure von oben (176 mg, 0,90 mMol, 1 Äquivalent) in wasserfreiem DME (2,0 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Die resultierende Isocyanat-Lösung wurde dann abgekühlt und mit 4-(6-Morpholin-4-ylmethylpyridin-3-yl)naphthalin-1-ylamin (Beispiel 1) in 1,5 ml wasserfreiem DME bei Raumtemperatur behandelt. Man ließ die Mischung über Nacht rühren, gab dann wenige ml MeOH zu, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Chromatographie auf einer SiO₂-Säule unter Verwendung von 0 bis 10% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Das Material wurde isoliert als blassgelber Schaum (233 mg, 0,45 mMol, 68% Ausbeute) und wurde in einer heißen Acetonitril/MeOH-Mischung zerrieben, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver in > 98% Reinheit durch HPLC zu ergeben.
BEISPIEL 3 1-(2-Cyclohexylcyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethylpyridin-3-yl)naphthalin-1-yl]-Harnstoff
Cyclohexancarboxaldehyd (1,0 ml, 8,26 mMol, 1 Äquivalent) wurden in 30 ml wasserfreiem THF gelöst und mit Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (3,16 g, 9,08 mMol, 1,1 Äquivalente) bei Raumtemperatur behandelt. Man ließ die Mischung über Nacht unter Rühren stehen, schreckte dann mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid ab, extrahierte dreimal mit Ether, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und ein Teil der Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisierte Triphenylphosphinoxid aus der Lösung aus. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ gereinigt, um 1,51 g α,β-ungesättigten Ester (quantitative Ausbeute) zu ergeben.
Diazomethan in Ether wurde durch portionsweises Zugeben von N-Nitroso-N-methyl-Harnstoff zu einer zweiphasigen Mischung von Ether (100 ml) und 2,5 M KOH in Wasser (150 ml) erzeugt. Die gelbe Etherschicht wurde durch eine Pipette in eine Lösung aus dem α,β-ungesättigten Esters von oben (675 mg, 3,70 mMol, 1 Äquivalent) und Palladium(II)acetat (4 mg, 0,019 mMol, 0,005 Äquivalente) in Dichlormethan:Ether (1:2, 100 ml) bei 0°C transferiert. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis die dauerhaft gelbe Farbe in der Lösung erhalten blieb. Das Rühren wurde bei 0°C für 2 Stunden fortgesetzt, dann etwa 1,5 ml Essigsäure zugegeben, und man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und einmal mit Salzlauge. Es wurde dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rohe trans-2-Cyclohexylcyclopropancarboxylsäureethylester (726 mg, quantitative Ausbeute) wurde als ein gelbes Öl erhalten und wie er ist im nächsten Schritt verwendet.
Der rohe Ester (726 mg, 3,70 mMol, 1 Äquivalent) von oben wurde in 20 ml MeOH gelöst und mit 2,0 M wässeriger NaOH-Lösung (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wur de bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer platziert, um MeOH zu entfernen. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde einmal mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit 6 N wässeriger HCl-Lösung angesäuert und das Produkt dreimal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde durch einen kleinen Pfropfen aus SiO₂ filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 458 mg (2,72 mMol, 74%) trans-2-Cyclohexylcyclopropancarboxylsäure ergab.
Diphenylphosphorylazid (0,18 ml, 0,83 mMol, 1,1 Äquivalente) und Triethylamin (0,15 ml, 1,05 mMol, 1,4 Äquivalente) wurden zu einer Lösung der obigen Säure (127 mg, 0,75 mMol, 1 Äquivalent) in wasserfreiem DME (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Die resultierende gelbe Isocyanat-Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 4-(6-Morpholin-4-ylmethylpyridin-3-yl)naphthalin-1-ylamin (Beispiel 1) in 1,5 ml wasserfreiem THF behandelt und für 18 Stunden gerührt. MeOH wurde dann zugegeben (2 ml) und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt (ein gelbes Öl) wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Verwendung von 0 bis 10% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Schaum erhalten (75 mg, 0,15 mMol, 21%).

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: n 1 ist, so dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl darstellt, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder zwei R₁ oder R₂; p 0 oder 1 ist; m 0,1 oder 2 ist; der Ring A ist:
L ist: Aryl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyridinonyl, Piperidinyl, Benzimidazol, Piperazinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl; wobei jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Oxo, Hydroxy, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkylamino)carbonyl, NH₂C(O), C_1-6-Alkyl-S(O)_m oder Halogen substituiert ist; J ist -CH₂- oder -CH₂CH₂-; Q ist Phenyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon oder Tetrahydropyranyl, wobei jedes gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, Phenyl, C_1-4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist; R₁ ist Phenyl, Benzyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholino, Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Thienyl, wobei jedes der zuvor genannten gegebenenfalls mit ein bis drei Phenyl, Naphthyl, Heterocyclus oder Heteroaryl wie in diesem Absatz zuvor beschrieben substituiert ist, C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, C_3-7-CycloalkylC_0-2-Alkyl, Bicyclopentanyl, Bicyclohexanyl, Bicycloheptanyl, Phenyl-C_1-5-alkyl, C_1-5-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-AlkylS(O)_m-, Naphthyl-C_1-5-alkyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitril, C_1-3-Alkoxy, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Phenyloxy, Naphthyloxy, Heteroaryloxy oder Heterocyclooxy, worin der heterocyclische oder Heteroarylrest wie zuvor in diesem Absatz beschrieben ist, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Phenylamino, Naphthylamino, Heteroaryl- oder heterocyclisches Amino, worin der heteroaryl heterocyclische Rest wie zuvor in diesem Absatz beschrieben ist, NH₂C(O), ein Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-5-Alkyl-C(O)-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-5-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-5-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino-C_1-5-alkyl, Amino-S(O)₂ oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino-S(O)₂; C_3-7-CycloalkylC_0-2-alkyl, Bicyclopentanyl, Bicyclohexanyl oder Bicycloheptanyl, jedes gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert; und R₂ ist ein C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, C_1-5-verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Carboxy, Nitril, Nitro, Halogen oder Amino, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: L ist: Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperidinyl, jedes gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Oxo, Hydroxy, Nitril, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkylamino)carbonyl, NH₂C(O), C_1-6-Alkyl-S(O)_m oder Halogen substituiert; Q ist: Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfo n und Tetrahydropyranyl, jedes gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert; R₁ ist Phenyl, Benzyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Thienyl, wobei jedes der vorgenannten gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei C_1-6-verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, das gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, C_3-7-CycloalkylC_0-2-Alkyl, C_1-5-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-AlkylS(O)_m-, Halogen, C_1-3-Alkoxy, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)amino, NH₂C(O) oder ein Mono- oder Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl; C_3-7-CycloalkylC_0-2-alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert und gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert; und R₂ ist ein C_1-6-verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, C_1-5-verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy, jeweils gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, Halogen oder Amino, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: n 1 ist, so dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl darstellt, das durch ein oder zwei R₁ oder R₂ substituiert ist; L ist Piperidinyl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridinyl; Q ist Tetrahydropyranyl oder Morpholinyl, die gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert sind; R₁ ist: C_1-5-Alkyl, Phenyl, Benzyl, CyclohexylC_0-2-alkyl, CyclopentylC_0-2-alkyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl oder R₁ ist Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Acyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl oder C_1-3-Alkylsulfonyl; und R₂ ist C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen oder Amino, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 3, worin: Q ist Tetrahydropyran-4-yl oder Morpholin-4-yl, die gegebenenfalls mit ein bis drei C_1-4-Alkyl substituiert sind; J ist -CH₂-; R₁ ist Neopentyl, tert-Butyl, sec-Butyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, CyclohexylC_0-1-alkyl, CyclopentylC_0-1-alkyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl oder R₁ ist Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Acyl, tert-Butoxycarbonyl oder C_1-2-Alkylsulfonyl; R₂ ist Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder Amino; und L ist Piperidin-3-yl oder 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl, oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[4-(6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-3-(2-phenyl-cyclopropyl)-harnstoff; 1-[2-(4-Brom-phenyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(2-Chlor-phenyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(2-Amino-phenyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(1-Methyl-2-phenyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-tert-Butyl-cyclopropyl)-3-[4-(o-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(2,2-Dimethyl-propyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(1,2-Dimethyl-propyl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-Cyclohexyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-sec-Butyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-Cyclopentyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(1-Acetyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(o-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 2-(2-{3-[4-(6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-ureido}-cyclopropyl)-pyrrolidin-1-carboxylsäure-tert-butylester; 1-[2-(1-Benzyl-piperidin-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[4-(6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-3-[2-(1-propionyl-piperidin-2-yl)-cyclopropyl]-harnstoff; 1-(2-Cyclohexylmethyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-Cyclopentylmethyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-(2-Isobutyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[4-(6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-3-[2-(tetrahydrofuran-2-yl)-cyclopropyl]-harnstoff; 1-(2-Benzyl-cyclopropyl)-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[4-(6-Morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-3-(2-thiophen-2-ylcyclopropyl)-harnstoff; 1-[2-(1-Acetyl-1H-pyrrol-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(1-Isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(1-Methansulfonyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-[2-(1-Ethansulfonyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropyl]-3-[4-(6-morpholin-4-ylmethyl-pyridin-3-yl)-naphthalin-1-yl]-harnstoff; 1-{4-[2-Oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1,2-dihydro-pyridin-4-yl]-naphthalin-1-yl}-3-(2-phenyl-cyclopropyl)-harnstoff und 1-(2-Cyclohexyl-cyclopropyl)-3-{4-[2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1,2-dihydro-pyridin-4-yl]-naphthalin-1yl}-harnstoff oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit oder eines Zustands.
Verwendung nach Anspruch 7, worin die Cytokin-vermittelte Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darm-Erkrankung, septischem Schock, Osteoarthritis, Crohnscher Krankheit, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Guillain-Barre Syndrom, Psoriasis, graft versus host Krankheit (Tranplantat-gegen-Wirt-Reaktion), systemischem Lupus erythematodes, percutaner transluminaler Coronarangioplastie, Diabetes, toxischem Schocksyndrom, Alzheimer Krankheit, akuten und chronischen Schmerzen, Kontaktdermatitis, Atheriosklerose, traumatischer Arthritis, Glomerulnephritis, Reperfusionsverletzungen, Sepsis, Knochenabbau-Erkrankungen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, congestivem Herzversagen, Asthma, Schlaganfall, myokardialem Infarkt, thermischen Verletzungen, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), multiple Organverletzungen nach Traumata, Dermatose mit akuten Entzündungskomponenten, akuter purulenter Meningitis, nekrotisierender Enterocolitis, mit Hämodialyse assoziierten Syndromen, Leukopherisis und Granulocytentransfusion.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Crohnscher Krankheit, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Osteoporose, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, perkutaner transluminaler Coronarangioplastie und congestivem Herzversagen.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Crohnscher Krankheit, Psoriasis, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, perkutaner transluminaler Coronarangioplastie und congestivem Herzversagen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin die Cyclopropylgruppe die oben gezeigte Stereochemie aufweist; wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen des R₁ oder R₂ tragenden Aldehyds (VI) mit Carbethoxymethylentriphenylphosphoran in einem geeigneten Lösungsmittel, um den alpha-beta-ungesättigten Ester (VII) zur Verfügung zu stellen; Umsetzen der Verbindung (VII) mit Diazomethan in Gegenwart von Palladium(II)acetat in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur, um den Cyclopropancarboxylsäureester (VIII) zur Verfügung zu stellen; Hydrolysieren des Esters (VIII) unter geeigneten Bedingungen, um die Carboxylsäureverbindung (IX) zur Verfügung zu stellen; Umsetzen der Carboxylsäureverbindung (IX) unter geeigneten Bedingungen zur Umwandlung über Curtius-Umlagerung, um das Isocyanat (X) zur Verfügung zu stellen; Umsetzen des Isocyanats (X) mit dem Zwischenprodukt (IV), um Verbindungen der Formel (I) mit der in der oben gezeigten Formel (I) vorgegebenen Stereochemie zur Verfügung zu stellen, und nachfolgend Isolieren der Produktverbindung.