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Diese
Anmeldung beansprucht Priorität
der
US-Anmeldung mit dem vorläufigen Aktenzeichen 60/155938 ,
eingereicht am 24. September 1999, die hierin durch Bezugnahme in
ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.
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ERKLÄRUNG HINSICHTLICH RECHTEN DER
REGIERUNG
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Die
US-Regierung hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Elastasen zur
Vergrößerung des Durchmessers
einer Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat. Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Elastase
zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung
an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie
oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern.
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2. Hintergrund.
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Verstopfungen
bzw. Obstruktionen an biologischen Kanälen resultieren häufig aus
einem Trauma am Kanal, das von einem Transplantat („transplant"), transplantiertem
Gewebe („graft") oder anderen chirurgischen
Verfahren herrühren
kann, wobei die extracelluläre
Matrix des obstruierenden bzw. verstopfenden Gewebes in hohem Maße Kollagen umfasst.
Die Ballonangioplastie ist eine übliche
Initialbehandlung für
Stenose oder Striktur, die exzellente Anfangsergebnisse ergibt (Pauletto,
Clinical Science, (1994) 87: 467–79). Jedoch entfernt dieses
Dilatationsverfahren das obstruierende Gewebe nicht. Es dehnt nur
das Lumen auf, dessen Trauma mit der Freisetzung etlicher potenter
Cytokine und Wachstumsfaktoren in Zusammenhang gebracht worden ist,
die eine Verletzung bewirken können,
die einen weiteren Durchgang der Zellproliferation, Zellmigration
zum Lumen und Synthese von mehr extracellulärer Matrix initiiert. Folglich
ist eine Ballonangioplastie bei nahezu allen Patienten mit Restenose
assoziiert (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87: 467–79). Gegenwärtig gibt
es keine Behandlung, die eine langzeitige Durchgängigkeit unterstützen kann.
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Die
extracelluläre
Matrix, die ein Gewebe zusammenhält,
besteht hauptsächlich
aus Kollagen, der fibrösen
Hauptkomponente tierischer extracellulärer Bindegewebe (Krane, J.
Investigative Dermatology (1982) 79: 83s–86s; Shingleton, Biochem.
Cell Biol., (1996) 74: 759–75).
Das Kollagenmolekül
hat eine Grundeinheit von drei Strängen, von sich wiederholenden
Aminosäuren,
die in eine Trippelhelix spiralisiert sind. Diese Trippelhelixspiralen
werden dann zu einem rechtsgängigen
Strang verwoben. Wenn das Kollagen reift, bilden sich Vernetzungen zwischen
den Ketten und das Kollagen wird zunehmend unlöslicher und beständiger gegenüber einer Lyse.
Wenn es korrekt gebildet ist, hat Kollagen eine größere Zugfestigkeit
als Stahl. Es ist nicht überraschend,
dass, wenn der Körper
neues Gewebe bildet, Kollagen das extracelluläre Strukturgerüst bildet, so
dass die Ablagerung von hartem Kollagen in der Verletzung in einer
Obstruktion des Ganges resultieren kann.
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Eine
gutartige Gallengangstriktur resultiert in der Obstruktion des Flusses
von Gallenflüssigkeit aus
der Leber, kann in Gelbsucht und Dysfunktion der Leber resultieren.
Wenn sie nicht behandelt wird, kann eine Gallengangobstruktion in
Leberversagen und Tod resultieren. Gallengangstrikturen können sich
nach einer Verletzung des Ganges während einer Cholezystektomie
bilden. Sie können
sich auch bei Gallenganganastomosen nach einer Lebertransplantation
und anderen rekonstruktiven Gallenoperationen bilden (Vitale, Am.
J. Surgery (1996) 171: 553–7;
Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225).
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Historisch
gesehen ist eine gutartige Gallengangstriktur chirurgisch behandelt
worden durch Entfernen des erkrankten Gangbschnitts und Wiederverbindung
des Ganges Ende-an-Ende oder Verbinden des Ganges mit dem Darm über eine
Hepaticojejunostomie-Schleife (Lilliemoe, Annalsof Surgery (1997) 225).
Diese langen und schwierigen Operationen weisen eine signifikante
Morbidität
und Mortalität
aufgrund von Blutung, Infektion, Gallenlekage und rezividierender
Gallengangobstruktion an der Anastomose auf. Die postoperative Erholung
dauert Wochen bis Monate. In letzter Zeit sind minimal invasive
Behandlungen, wie zum Beispiel perkutane Ballondilatation, eingesetzt
worden, die gute anfängliche
Operationen hinsichtlich der Durchgängigkeit des Gallengangs ergaben
(Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171: 553–7; Lilliemoe, Annals of Surgery
(1997) 225). Jedoch verursacht eine Ballondilatation eine örtlich begrenzte
Verletzung, die eine Heilungsreaktion induziert, die oft in Restenose
resultiert (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87: 467-79). Langzeit-„Stenting" am Hauptgallengang
mit flexiblen Gallendrainagekathetern ist eine andere minimal invasive
Alternative zur Operation (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171: 553–7). Jedoch
werden diese Gallendrainage-Dauerkatheter häufig infiziert oder durch Debris
verstopft und müssen
daher häufig
gewechselt werden. Im Moment bleibt die Langzeitbehandlung der Gallengangsstriktur
ein schwieriges klinisches Problem.
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Patienten
mit chronischer terminaler Niereninsuffizienz können einen Ersatz ihrer Nierenfunktion benötigen, um
zu überleben.
In den Vereinigten Staaten ist die Langzeit-Hämodialyse
das häufigste
Behandlungsverfahren für
chronisches Nierenversagen im Endstadium. 1993 unterzogen sich mehr
als 130.000 Patienten einer Langzeit-Hämodialyse (Gaylord, J. Vascular
and Interventional Radiology (1993) 4: 103–7). Mehr als 80% dieser Patienten
führen
die Hämodialyse
durch die Verwendung eines synthetischen arteriovenösen Transplantats
(„synthetic
arteriovenous graft")
durch (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21: 457–71). Bei
der Mehrzahl dieser Patienten besteht das Transplantat aus einem
6 mm-Gore-Tex-Schlauch,
der operativ zwischen einer Arterie und einer Vene, üblicherweise
in Unterarm oder Oberarm, implantiert wird. Dieser Hochdurchflusskanal
(„high
flow conduit") kann
dann für
Hämodialyse-Sitzungen
mit Nadeln zugänglich gemacht
werden.
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Nahezu
alle Hämodialysetransplantate
versagen, üblicherweise
innerhalb von zwei Jahren, und ein neues Transplantat muss operativ
erzeugt werden, um die Hämodialyse
aufrechtzuerhalten. Diese Patienten sind mit einer wiederholten
Unterbrechung der Hämodialyse
und mehrfachen Krankenhausaufenthalten für radiologische und operative
Verfahrensweisen konfrontiert. Da jede operative Transplantatrevision
mehr verfügbare
Vene verbraucht, besteht für
sie gegebenenfalls ein Mortalitätsrisiko
aufgrund des Fehlens von Stellen für einen Hämodialysezugang. Eine Schätzung ordnete
die Kosten für
das Einbringen von Transplantaten, Hämodialyse, Behandlung von Komplikationen,
Einbringen von Venenkathetern, Hospitalisierungskosten und Zeit durch
Abwesenheit von der Arbeit auf rund 500 Million Dollar, alleine
1990 (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21: 457–71).
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Der
häufigste
Grund für
das Versagen eines Hämodialysetransplantats
ist Thrombose, die häufig an
der Entwicklung einer Stenose in der Vene gerade stromabwärts von
der Transplantat-Vene-Anastomose liegt (Safa, Radiology (1996) 199:
653–7).
Die histologische Untersuchung der Stenose enthüllt eine feste, blasse, relativ
homogene Läsion,
eingeschoben zwischen die Intima- und Mediaschichten der Vene, die
die Gefäßwand verdickt
und das Lumen verengt (Swedberg, Circulation (1989) 80: 1726–36). Diese
Läsion,
die als Intimahyperplasie bezeichnet worden ist, besteht aus glatten
Gefäßmuskelzellen, umgeben
von einer ausgedehnten extracellulären Kollagenmatrix (Swedberg,
Circulation (1989) 80: 1726–36;
Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6: 387–96). Ballonangioplastie
ist die häufigste
Initialbehandlung für
Stenose von Hämodialysetransplantaten
und erzielt exzellente anfängliche
Durchgängigkeitsergebnisse
(Safa, Radiology (1996) 199: 653–7). Jedoch verursacht dieses rein
mechanische Verfahren des Aufdehnens der Stenose eine Verletzung,
die einen weiteren Durchgang der Zellproliferation, Zellmigration
zum Lumen und Synthese von mehr extracellulärer Matrix induziert. Folglich
ist die Ballonangioplastie bei nahezu allen Patienten mit Restenose
assoziiert (Safa, Radiology (1996) 199: 653–7). Es gibt gegenwärtig keine Behandlung,
die die Durchgängigkeit
synthetischer arteriovenöser
Hämodialysetransplantate über einen langen
Zeitraum aufrechterhalten kann.
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Die
Intimahyperplasieforschung hat sich in hohem Maße auf die celluläre Komponente
der Läsion
konzentriert. Die Anwendung von Strahlen und pharmazeutischen Wirkstoffen
zum Inhibieren der Zellproliferation und -migration sind aktive
Forschungsgebiete (Hirai, ACTA Radiologica (1996) 37: 229–33; Reimers,
J. Invasive Cardiology (1998) 10: 323–31; Choi, J. Vascular Surgery
(1994) 19: 125–34).
Bis jetzt sind die Ergebnisse dieser Studien mehrdeutig gewesen
und keine dieser neuen Behandlungen hat eine breite klinische Akzeptanz
erreicht. Die se Matrix besteht vorwiegend aus Kollagen und eine
frühere
Arbeit an Tieren hat gezeigt, dass eine systemische Inhibierung
der Kollagensynthese die Produktion von Intimahyperplasie verringert (Choi,
Archives of Surgery (1995) 130: 257–261).
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Während des
normalen Gewebewachstums und der normalen Gewebeumformung müssen bestehende
Kollagenmatrices entfernt oder modifiziert werden. Diese Kollagenumformung
wird durch Makrophagen und Fibroplasten durchgeführt, zwei Zelltypen, die eine
bestimmte Klasse von Proteasen, genannt „Kollagenasen", sekretieren (Swedberg,
Circulation (1989) 80: 1726–36;
Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6: 387–96; Hirai, ACTA
Radiologica (1996) 37: 229–33).
Diese Kollagenasen bauen unlösliche
Kollagenfibrillen rasch zu kleinen, löslichen Peptidfragmenten ab,
die durch den Blut- und Lymphstrom von der Stelle weggetragen werden.
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Darüber hinaus
offenbart die
US-A 5,922,322 ein
Verfahren zum Abbau von Fibrin(ogen), umfassend:
Inkontaktbringen
des Fibrin(ogen)s mit einer Menge an fibrinolytischer Matrixmetalloproteinase,
die wirksam ist zum Spalten des Fibrin(ogen)s, wobei die fibrinolytische
Matrixmetalloproteinase das Fibrin(ogen) an der γGly404-Ala405-Peptidbindung spaltet.
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Die
US-A 5,116,615 lehrt ein
Verfahren zur Behandlung von Prostatahypertrophie bei einem lebenden
Säuger,
umfassend direkte intraprostatische Injektion einer Zusammensetzung,
umfassend eine therapeutisch wirksame Konzentration an Kollage nase
und wenigstens ein Enzym, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronidase, Elastase, Trypsin,
Chymotrypsin, Pronase, DNase I, Bromelin, Clostripain, Thermolysin,
Neuraminidase, Phospholipase, Cholesterinesterase, Dispase, Subtilisin,
Papain, Chymopapain, Plasminogenaktivator, Plasmin, Streptokinase,
Urokinase, Fibrinolysin, Serrathiopeptidase, Pancreatin, Amylase,
Lysozym, Cathepsin-G und den PMN-Leukozyt-Serinproteasen;
wobei diese Zusammensetzung die Auflösung und Regression von hypertrophiertem
Prostatagewebe bewirkt und dadurch eine Linderung der mit Prostatahypertrophie zusammenhängenden
obstruktiven Symptome bereitstellt.
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Es
wäre somit
wünschenswert,
neue Verfahren zum Lindern bzw. Auflösen von Obstruktionen, die
den Durchfluss durch biologische Gänge blockieren, bereitzustellen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung basiert auf der Auffindung neuer Verfahren
und Systeme zur Linderung einer Obstruktion in einem biologischen
Gang, z.B. dem Säugergefäßsystem.
Diese erfindungsgemäßen Verfahren
umfassen die Verabreichung eines therapeutischen Mittels, das bevorzugt
die extracelluläre
Matrix des obstruierenden Gewebes, insbesondere Kollagen und/oder
Elastin, abbauen kann (in vivo), an eine Obstruktionsstelle. Bevorzugte
Verfahren umfassen die Verabreichung eines Enzyms oder eines Gemisches
von Enzymen, das/die zum Abbauen von Schlüsselkomponenten der extracellulären Matrix
(einschließlich
Kollagen und/oder Elastin) fähig
sind, an eine Obstruktion, resultierend in der Solubilisierung oder
sonstigen Entfernung des obstruierenden Gewebes.
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Diese
Methoden und Systeme können
auf eine Vielfalt spezifischer Therapien angewendet werden. Zum
Beispiel umfassen diese Verfahren die Behandlung einer Gallengangsstriktur
unter Verwendung exogener Kollagenase, Elastase oder eines anderen
Wirkstoffs, wobei eine Enzymzusammensetzung, umfassend Kollagenase,
Elastase oder einen anderen Wirkstoff, direkt an oder in (z.B. durch
Katheterinjektion) die Wand der Läsion oder sonstigen Obstruktion
verabreicht wird. Das/Die Enzym(e) löst/lösen das Kollagen und/oder Elastin
in der extracellulären
Matrix auf, was in der Solubilisierung von fibrösem Gewebe aus der Wand des
Ganges nahe des Lumens und in einer Wiederkehr des Flusses durch
den Gang oder einer Öffnung
des Ganges resultiert.
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Bevorzugt
wird das Therapeutikum nahe einer targetierten Stelle abgegeben,
z.B. durch Injektion, Katheterabgabe oder dergleichen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung
eines Medikaments für
die lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um
den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf
dafür hat, zu
vergrößern, bereit.
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Die
Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines
Medikaments für
eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um
den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf
dafür hat,
zu vergrößern, bereit,
wobei die Arterie oder Vene mit einem arteriovenösen Hämodialyse-Transplantat beim Menschen
verbunden ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung
eines Medikaments für
eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um
den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf
dafür hat,
zu vergrößern, bereit,
wobei das Medikament für
eine lokale Verabreichung an die Wand einer Vene für eine Verwendung
in der Hämodialyse
ist. In bestimmten Ausführungsformen
ist das Medikament für
eine Verabreichung an die Wand der Vene für eine Verwendung in der Ausbildung
eines arteriovenösen Transplantats.
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung
eines Medikaments für
eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um
den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf
dafür hat,
zu vergrößern, bereit,
wobei die Arterie oder Vene verstopft bzw. obstruiert ist, zum Beispiel
durch Intimahyperplasie oder durch Stenose (wobei, zum Beispiel,
die Stenose eine Passage eines unzureichenden Volumens an Blut vor
der Behandlung erlaubt).
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In
bestimmten Aspekten einer der vorstehenden Ausführungsformen leidet das Subjekt
an Koronarobstruktion.
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In
bestimmten Aspekten einer der vorstehenden Ausführungsformen wird das Medikament
durch einen Katheter verabreicht. In bestimmten Aspekten einer der
vorstehenden Ausführungsformen
wird das Medikament direkt in die Wand der Arterie oder Vene verabreicht.
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In
einem bevorzugten Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen,
wobei das Medikament eine Pankreas-Elastase umfasst.
-
In
einem weiteren bevorzugten Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen
umfasst das Medikament keine Kollagenase.
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In
einem spezifischen Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen
verursacht das Medikament eine Vergrößerung des Durchmessers der Arterie
oder Vene durch Proteolyse des Elastins in der Wand der Arterie
oder Vene von außen
hinein.
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Andere
Aspekte der Erfindung sind unten offenbart.
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KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
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1 zeigt
einen Hauptgallengang in einem Hund mit einer hochgradigen Striktur;
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2 zeigt
einen Hauptgallengang in einem Hund mit einer hochgradigen Striktur
nach Behandlung;
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3 ist
ein Histologiebild eines normalen Hauptgallengangs eines Hundes;
und
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4 ist
ein Histologiebild einer Hauptgallengangstriktur eines Hundes mit
einer hochgradigen Striktur vor der Behandlung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung stellt die Einführung
eines Therapeutikums bereit, das fähig ist, Komponenten der extracellulären Matrix
abzubauen, um dadurch die Wiederöffnung
eines verengten biologischen Ganges zu erleichtern. Insbesondere
stellt die Erfindung die Einführung
eines Therapeutikums, das Kollagen und/oder Elastin abbaut, in einem
obstruierten biologischen Gang bereit. Die Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung stellt ferner Verfahren zum Dilatieren eines biologischen
Ganges durch Einführen
eines Therapeutikums, umfassend eine Elastase, in einen biologischen
Gang, bevorzugt einen isolierten Abschnitt des Ganges, bereit.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird der Abbau einer Striktur, Läsion oder sonstigen
Obstruktion durch Einführung
eines oder mehrerer Therapeutika bewerkstelligt, das/die fähig ist/sind,
eine oder mehrere Komponenten der extracellulären Matrix abzubauen, wodurch
die Wiederöffnung
des verengten Abschnitts des Ganges erleichtert wird. Die Hauptstrukturkomponenten
der extracellulären
Matrix umfassen Kollagen und Elastin.
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Bevorzugte
Therapeutika zur erfindungsgemäßen Verwendung
sind fähig,
entweder mit Kollagen oder Elastin oder mit beiden wechselzuwirken und
es/sie abzubauen.
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Wie
oben diskutiert kann eine Vielfalt an Zusammensetzungen in den erfindungsgemäßen Verfahren
und Systemen verwendet werden. Bevorzugte therapeutische Zusammensetzungen
umfassen einen oder mehrere Wirkstoffe, die Kollagen oder Elastin
in vivo solubilisieren oder auf andere Weise abbauen können.
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Geeignete
Therapeutika können
wenigstens ein und häufig
mehrere Enzyme umfassen, so dass das Therapeutikum fähig ist,
beide signifikanten Matrixkomponenten einer Gewebeobstruktion abzubauen.
Ein besonders zu bevorzugendes Therapeutikum wird eine Elastase,
insbesondere Pankreas-Elastase, ein Enzym, das fähig ist Elastin abzubauen,
umfassen.
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In
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfassen die Verfahren
ferner Mittel zum Verhüten
eines Schadens an Gewebe, das nicht mit der Obstruktion des Ganges
zusammenhängt.
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Erfindungsgemäß können einem
Patienten auch Fragmente von Therapeutika verabreicht werden. Beispielsweise
können
einem Patienten Fragmente der oben erwähnten Elastasen verabreicht werden,
vorausgesetzt, dass derartige Fragmente die gewünschte therapeutische Wirkung,
d.h. Abbau einer Obstruktion eines biologischen Ganges, bereitstellen.
Wie hierin auf sie Bezug genommen wird, umfasst eine Elastase therapeutisch
wirksame Elastasefragmente.
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In
einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Therapeutikum, umfassend
wenigstens ein Enzym, das zum Abbau von Elastin, Kollagen oder beidem
fähig ist,
mit einem Katheter an der targetierten Obstruktionsstelle abgegeben.
Bevorzugte Katheter sind fähig,
ein Therapeutikum direkt in die extracelluläre Matrix der Obstruktion zu
lokalisieren. Besonders vorzuziehende Katheter sind fähig, akkurate
Dosen des Therapeutikums mit einer gleichmäßigen Verteilung über die
gesamte obstruierte Fläche des
Ganges abzugeben. Ein besonders bevorzugtes Beispiel eines Katheters
zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren
ist der Infiltrator®-Katheter, hergestellt
von InterVentional Technologies Corporation (IVT) (San Diego, CA),
der eine genau kontrollierte Dosierung eines Wirkstoffs direkt in
einen ausgewählten
Abschnitt der Gefäßwand abgibt
(1) (Reimers, J. Invasive Cardiology (1998) 10:
323–331; Barath
Catherterization and Cardiovascular Diagnosis (1997) 41: 333–41; Woessner,
Biochem. Cell Biol. (1996) 74: 777–84). Unter Verwendung dieses
bevorzugten Katheters kann ein Therapeutikum bei niedrigem Druck über eine
Reihe miniaturisierter Injektionsspritzenstutzen („injector
Ports"), die auf
der Ballonoberfläche
angebracht sind, abgegeben werden. Wenn der Positionierungsballon
aufgeblasen wird, dehnen sich die Injektionsstutzen aus und dringen über die
360-Oberfläche
eines 15 mm-Abschnitts des Gefäßes in die
Gefäßwand ein.
Jeder Injektionsstutzen ist weniger als 0,0035 Zoll groß. Die Wirkstoffabgabe
kann in weniger als 10 Sekunden mit Mikroliter-Genauigkeit und minimaler
sofortiger Wirkstoffauswaschung durchgeführt werden. Der injizierte Wirkstoff
wird homogen in die Wand des Gefäßes oder
Ganges abgegeben (2). Die Drei-Lumen-Bauweise
(„tripple
lumen design") stellt
unabhängige
Kanäle
für den
Vorschub des Führungsdrahtes,
das Aufblasen des Ballons und die Wirkstoffabgabe bereit. Das mit
der Injektionsstutzenpenetration zusammenhängende Trauma ist minimal und
die histologischen Langzeiteffekte sind vernachlässigbar (Woessner, Biochem.
Cell Biol. (1996) 74: 777–84). Zu sätzlich ist
die Vorrichtung so konstruiert worden, dass die Injektionsstutzen
während
des Manövrierens
im Gefäß vertieft
untergebracht sind. Zusätzlich ist
der Infiltrator®-Katheter
fähig zu
einer Aufblasung des Ballons mit hinreichender Kraft für Angioplastieanwendungen.
Die exzellente Kontrolle der Wirkstoffabgabe, die bei Infiltrator® beobachtet
wird, kann bedeutsam sein, da bevorzugte Therapeutika der vorliegenden
Erfindung potentiell Kollagen und/oder Elastin in nahezu allen Gewebeformen
auf eine unspezifische Weise abbauen können.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutische Dosis eingesetzt,
die den Durchfluss durch den Gang wiederherstellen wird, während die
Integrität
der Wand des Ganges aufrechterhalten wird. Etliche Parameter müssen festgelegt
werden, um die Effizienz des Verfahrens zu maximieren. Sie umfassen
die abzugebende Menge an Enzym, das zu injizierende Volumen an Enzymlösung, so
dass die Wiederöffnung des
Ganges bei einem Einzeldosisprotokoll auftritt. Idealerweise wird
eine Wiederholung oder Mehrfachdosierung nur für Patienten reserviert, die
eine unvollständige
Reaktion auf die Erstinjektion zeigen.
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Im
Hinblick auf das abgegebene Volumen an Therapeutikumlösung wird
die Wand des Ganges bevorzugt nicht vollständig gesättigt, da dies zu einer transmuralen
Digestion und Ruptur des Ganges führen kann. Stattdessen wird
die optimale Dosis bestimmt, indem die Dicke der Wand (von außen hinein),
die entfernt werden muss, um einen adäquaten Durchfluss wiederherzustellen,
während
die verbleibende Wand intakt gelassen wird, targetiert wird. Eine übermäßig verdünnte Lösung wird
bei der Lyse von Kollagen unwirksam sein, während eine übermäßig konzentrierte Lösung einen
höheren
Diffusionsgradienten in die umgebenden Gewebe haben wird, wodurch
das Risiko von transmuraler Digestion und Ruptur erhöht wird.
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Es
wird angesehen werden, dass die tatsächlich bevorzugten Dosierungsmengen
von Therapeutika in einer gegebenen Therapie entsprechend z.B. der
verwendeten spezifischen Verbindung, der bestimmten formulierten
Zusammensetzung, der Art der Verabreichung und den Merkmalen des
Subjekts, z.B. Art, Geschlecht, Gewicht, allgemeine Gesundheit und
Alter des Subjekts, variieren werden. Optimale Verabreichungsdosen
für ein
gegebenes Verabreichungsprotokoll können von Fachleuten auf dem
Gebiet unter Verwendung von Dosierungsbestimmungstests, einschließlich jener,
die oben und in den folgenden Beispielen beschrieben sind, leicht bestimmt
werden.
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Erfindungsgemäße Therapeutika
werden geeigneterweise als eine pharmazeutische Zusammensetzung
mit einem oder mehreren geeigneten Trägern verabreicht. Erfindungsgemäße Therapeutika sind
typischerweise in injizierbarer Form formuliert, wobei z.B. das
Therapeutikum in einem geeigneten flüssigen Träger gelöst ist. Für bevorzugte Zusammensetzungen
siehe die folgenden Beispiele.
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Wie
oben diskutiert können
die erfindungsgemäßen Verfahren
und Systeme eingesetzt werden, um eine Vielzahl an Erkrankungen
und Störungen
zu behandeln (einschließlich
prophylaktischer Behandlungen). Insbesondere können erfindungsgemäße Verfahren
und Systeme eingesetzt werden, um eine Vielfalt an Läsionen und
sonstigen Obstruktionen, die in Hauptgallengängen oder Gefäßsystemen gefunden
werden, zu lindern oder auf sonstige Weise zu behandeln. Erfindungsgemäße Verfahren
sind auch hilfreich beim Lindern von Läsionen und anderen Obstruktionen
in anderen biologischen Gängen einschließlich, z.B.,
Ureter, Pankreasgang, Bronchen, Herzkranzgefäß und dergleichen.
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Die
Erfindung umfasst auch eine Behandlung vom prophylaktischen Typ,
z.B. Verfahren zum Dilatieren eines biologischen Ganges, wobei der
erhöhte
Gang-Durchmesser das Potential einer Obstruktionsbildung innerhalb
eines Ganges vermeidet. Der temporäre und partielle Abbau der
Elastinkomponente einer Wand eines Ganges verringert die Elastizität des Ganges,
wodurch Modifikationen der Größe und Form
des Ganges erleichtert werden.
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Eine
Einführung
einer Dosis an Therapeutikum gemäß der Erfindung
in das Lumen eines isolierten Gangs oder eines Abschnitts davon
resultiert in der vollständigen
oder partiellen Diffusion des Therapeutikums in die Wand des isolierten
Ganges während
einer spezifizierten Zeitdauer. Eine nachfolgende Druckhaltung in
bzw. Unterdrucksetzung der behandelten Region, entweder während die
Region noch isoliert ist oder nach dem Entfernen der Isolationsmittel,
erhöht
den Lumendurchmesser durch Dilatation. Die Regeneration des Elastingerüsts des
Ganges resultiert in einem Gang mit einem größeren Lumendurchmesser und
ohne Beeinträchtigung
der strukturellen Integrität
des Transplantats. Häufig
ist der luminale Durchmesser des venösen Abflusses kleiner als der
luminale Durchmesser des Transplantats. Die Entwicklung einer Stenose
aufgrund einer Intimahyperplasie kann den luminalen Durchmesser des
venösen
Abflusses weiter reduzieren, so dass den venösen Abfluss ein unzureichendes
Blutvolumen passiert. Um einer Intimahyperplasie- und Stenosebildung
vorzubeugen, reduziert das Dilatieren der venösen Abflussvene unter Verwendung
des oben beschriebenen Verfahrens des partiellen Abbauens der Elastinkomponente
der Gefäßwand stromabwärts der
Stelle der Transplantatimplantation, so dass der luminale Durchmesser
des venösen Abflusses
gleich dem oder größer als
der Durchmesser des zwischengeschalteten Schleifentransplantats ist,
die Wahrscheinlichkeit der Bildung einer Stenose aufgrund von Intimahyperplasie.
Die Venendilatation kann entweder vor oder nach der Zwischenschaltung eines
Transplantats zwischen die Arterie und die Vene erfolgen.
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Alle
hierin genannten Dokumente sind durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden, nicht beschränkenden
Beispiele weiter erläutert.
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Beispiel 1: Untersuchung der Gewebedigestion.
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Das
Protokoll des folgenden Beispiels ist eine detaillierte Beschreibung
eines „in
vitro-Standardgewebedigestionsassays", wie er hierin bezeichnet wird.
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Die
Geschwindigkeit der Digestion von Gewebe, welches hauptsächlich aus
Kollagen besteht, durch ein Gemisch aus Kollagenase und Elastase, proteolytischen
Enzymen mit einer Aktivität
gegen Kollagen bzw. Elastin, wurde bestimmt. Um den Effekt jeglicher
restlicher Trypsinaktivität
zunichte zu machen, wurde Trypsininhibitor zugesetzt. Kurz gesagt
wurde frische Schweinesehne exzidiert, zurechtgeschnitten, gewaschen,
trocken getupft und gewogen. Einzelne Sehnenstücke wurden in 3,58 mg/ml-HEPES-Puffer
bei neutralem pH suspendiert und zahlreiche Enzymkonzentrationen
wurden zugesetzt. Zu einigen der Enzymlösungen wurde iodiertes radiographisches
Kontrastmittel („iodinated
radiographic contrast")
in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt. Die Gewebedigestion
wurde in einem Wasserbad bei 37°C
durchgeführt.
Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden die Sehnenstücke aus der Enzymlösung entnommen,
gewaschen, trocken getupft und gewogen. Jeder Zeitpunkt wurde aus
dem Durchschnitt von drei Proben abgeleitet. Die Wirkung der Enzymkonzentration
auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten wurde untersucht. Wie
erwartet, erhöhte
die Erhöhung
der Konzentration an Enzymen in vitro die Rate der Gewebedigestion
(3). Puffer alleine hatte keine Wirkung auf das
Gewebe. Die Extrapolation der Digestionsraten bzw. Digestionsgeschwindigkeiten
in vitro auf eine in vivo-Situation hat sich als schwierig erwiesen.
Bei Dupuytren-Kontrakturen war die wirksame Dosis zum Transektieren fibröser Stränge in vitro
500 ABC. Jedoch war die wirksame in vivo-Dosis 1.000 ABC-Einheiten.
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Die
Wirkung von iodiertem radiographischem Kontrastmittel auf die Gewebedigestionsraten wurde
ebenso untersucht (4). Diese Untersuchung wurde
durchgeführt,
um die Enzymabgabe zu überwachen,
indem vor der Injektion mit Kontrastmittel („contrast") gemischt wird. Die Ergebnisse zeigen, dass
iodiertes Kontrastmittel vom Typ Omnipaque 350 die Enzymaktivität bei radiographisch
sichtbaren (35%) Konzentrationen inhibiert, nicht aber bei niedrigeren
(1–5%)
Konzentrationen (4). Ähnlich Ergebnisse wurden mit
Hypaque 60-Kontrastmittel
beobachtet.
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Beispiel 2. Bestimmung der dosisabhängigen in
vitro-Aktivität
eines Therapeutikums, umfassend Kollagenase, Elastase und einen
Trypsininhibitor.
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Die
Wirkung der Enzymkonzentration auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten
wurde untersucht (3). Die „1x"-Gewebeprobe
wurde mit 156 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,125 mg/ml Elastase
+ 0,38 mg/mg Trypsininhibitor behandelt. Die „2x"-Probe wurde mit 312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase
+ 0,25 mg/ml Elastase + 0,76 mg/ml Trypsininhibitor behandelt. Die „5x"-Probe wurde mit 780
Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,625 mg/ml Elastase + 1,9 mg/ml
Trypsininhibitor behandelt. Alle Digestionsvolumen waren 0,5 ml.
Die Erhöhung
der Konzentration an Enzymen in vitro erhöhte die Geschwindigkeit der
Gewebedigestion (3). Puffer alleine hatte keine
Wirkung auf das Gewebe. Es wurde festgestellt, dass eine wirksame
in vivo-Dosis 10.000 ABC-Einheiten ist.
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Beispiel 3. Bestimmung der Wirkung von
iodiertem radiographischem Kontrastmittel auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten
zum Erleichtern der Überwachung
der Enzymabgabe vor der Injektion eines Therapeutikums, umfassend
ein Kontrastmaterial, in einem Patienten.
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Die „35%-Omnipaque"-Gewebeprobe wurde mit
156 Mandel-Einheiten/ml
Kollagenase + 0,125 mg/ml Elastase + 0,38 Trypsininhibitor mit 35%
Omnipaque 350-Kontrastmittel (Volumen:Volumen) behandelt. Die „5%-Omnipaque"-Probe wurde mit
312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,25 mg/ml Elastase + 0,76
Trypsininhibitor mit 5% Omnipaque 350 (Volumen:Volumen) behandelt.
Die „1%-Omnipaque"-Probe wurde mit
312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase
+ 0,25 mg/ml Elastase + 0,76 Trypsininhibitor mit 1% Omnipaque 350
behandelt. Alle Digestionsvolumen waren 0,5 ml. Diese Ergebnisse
zeigen, dass iodiertes Kontrastmittel vom Typ Omnipaque 350 die
Enzymaktivität
bei radiographisch sichtbaren (35%) Konzentrationen inhibiert, nicht aber
bei niedrigeren (1–5%)
Konzentrationen (4). Ähnliche Ergebnisse wurden bei
Kontrastmittel vom Typ Hypaque 60 beobachtet.
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Die
Erfindung ist unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen
davon im Detail beschrieben worden. Es wird jedoch anerkannt werden, dass
Fachleute auf dem Gebiet in Anbetracht dieser Offenbarung Modifikationen
und Verbesserungen innerhalb des Geistes und Umfangs der Erfindung,
wie sie in den nachfolgenden Ansprüchen dargelegt ist, machen
können.